Choroba Alzheimera od dekad kojarzona jest z odkładaniem się w mózgu toksycznych białek – przede wszystkim beta-amyloidu i tau. Choć dostępne terapie, takie jak przeciwciała monoklonalne usuwające istniejące złogi, przynoszą umiarkowane korzyści, wciąż brakuje skutecznych strategii zapobiegających ich powstawaniu. Najnowsze badania naukowców z Northwestern University, opublikowane w Science Translational Medicine, wskazują, że znany od lat lek przeciwpadaczkowy – lewetyracetam – może blokować produkcję najbardziej toksycznej formy amyloidu beta-42, a tym samym zapobiegać tworzeniu się blaszek na bardzo wczesnym etapie choroby.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak lewetyracetam wpływa na produkcję amyloidu beta-42 i dlaczego może zapobiegać tworzeniu się blaszek amyloidowych w chorobie Alzheimera.
- Dlaczego kluczowe znaczenie ma bardzo wczesna interwencja – nawet kilkanaście–kilkadziesiąt lat przed pojawieniem się objawów demencji.
- Jaką rolę odgrywa białko APP i cykl pęcherzyków synaptycznych w inicjowaniu procesów neurodegeneracyjnych.
- Jakie dane kliniczne potwierdzają potencjalny efekt ochronny lewetyracetamu u pacjentów z chorobą Alzheimera.
Gdzie i kiedy powstaje amyloid beta-42?
Zespół kierowany przez Jeffreya Savasa przeanalizował modele zwierzęce, hodowane ludzkie neurony oraz tkanki mózgowe osób z grupy wysokiego ryzyka rozwoju choroby Alzheimera. Kluczowe odkrycie dotyczyło lokalizacji akumulacji najbardziej toksycznego fragmentu białka – amyloidu beta-42.
Badacze wykazali, że amyloid beta-42 gromadzi się w pęcherzykach synaptycznych – niewielkich strukturach odpowiedzialnych za przekazywanie sygnałów między neuronami. To fundamentalne odkrycie, ponieważ wskazuje nie tylko na miejsce powstawania patologii, ale także na moment, w którym można interweniować terapeutycznie.
APP – centralny element układanki
Sercem mechanizmu jest białko prekursorowe amyloidu (APP), które fizjologicznie odgrywa istotną rolę w rozwoju mózgu i funkcjonowaniu synaps. Problem pojawia się, gdy APP ulega nieprawidłowemu przetwarzaniu – wówczas powstają peptydy beta-amyloidu, w tym szczególnie toksyczny beta-amyloid 42.
Nowe badania wykazały, że sposób transportu APP wewnątrz neuronu decyduje o tym, czy komórka zacznie produkować patologiczne fragmenty białkowe. To właśnie w tym punkcie interweniuje lewetyracetam.
Jak działa lewetyracetam w kontekście Alzheimera?
Lewetyracetam, stosowany od dekad w leczeniu padaczki, wiąże się z białkiem SV2A – elementem uczestniczącym w cyklu pęcherzyków synaptycznych. Interakcja ta spowalnia proces odzyskiwania składników pęcherzyków z powierzchni komórki.
W praktyce oznacza to, że APP pozostaje dłużej na powierzchni neuronu, zamiast trafiać na szlak prowadzący do produkcji amyloidu beta-42. W efekcie ograniczona zostaje produkcja toksycznych peptydów, zanim jeszcze powstaną blaszki amyloidowe. Jak podkreśla Jeffrey Savas:
Chociaż wiele leków na chorobę Alzheimera dostępnych obecnie na rynku, takich jak lecanemab i donanemab, jest zatwierdzonych do usuwania istniejących blaszek amyloidowych, zidentyfikowaliśmy mechanizm, który zapobiega produkcji peptydów beta-amyloidu 42 i blaszek amyloidowych.
Starzenie się a utrata mechanizmów ochronnych
Wraz z wiekiem naturalne mechanizmy ochronne mózgu słabną. Jak wyjaśnia Savas:
W wieku 30, 40 i 50 lat nasze mózgi są zazwyczaj w stanie odciągać białka od szkodliwych szlaków. W miarę starzenia się ta zdolność ochronna stopniowo słabnie. To nie jest objaw choroby; to po prostu element starzenia się. Jednak w mózgach osób z chorobą Alzheimera zbyt wiele neuronów błądzi i wtedy dochodzi do produkcji amyloidu beta-42. Potem pojawiają się splątki tau, potem martwe komórki, demencja, a potem neurozapalenie – i wtedy jest już za późno.
Oznacza to, że interwencja musi nastąpić bardzo wcześnie – zanim dojdzie do nieodwracalnych uszkodzeń neuronów.
Profilaktyka „bardzo, bardzo wcześnie”
Badacze podkreślają, że lewetyracetam nie jest skuteczny w zaawansowanej demencji. Według Savasa:
Nie można tego stosować, jeśli już cierpi się na demencję, ponieważ w mózgu zaszło już wiele nieodwracalnych zmian i doszło do obumarcia wielu komórek.
Optymalny moment wdrożenia terapii mógłby przypadać nawet 20 lat przed wykryciem podwyższonego poziomu beta-amyloidu w testach diagnostycznych. To radykalnie zmienia sposób myślenia o leczeniu – z terapii objawowej na długofalową profilaktykę u osób wysokiego ryzyka.
Zespół Downa jako model wczesnej choroby
Szczególną uwagę zwrócono na osoby z zespołem Downa. Ponieważ gen APP znajduje się na chromosomie 21, który u tych pacjentów występuje w trzech kopiach, ponad 95% z nich rozwija agresywną postać choroby Alzheimera około 40. roku życia. Analiza mózgów młodych osób z zespołem Downa (20–30 lat), które zmarły w wyniku wypadków, umożliwiła badaczom identyfikację bardzo wczesnych zmian presynaptycznych. Savas podkreśla:
Możliwe więc, że gdyby zacząć podawać tym pacjentom lewetyracetam w wieku nastoletnim, mogłoby to przynieść korzyści terapeutyczne w profilaktyce.
Dane kliniczne: czy efekt widoczny jest u ludzi?
Wykorzystując dane z National Alzheimer’s Coordinating Center, naukowcy przeanalizowali przebieg choroby u pacjentów przyjmujących lewetyracetam. Analiza wykazała istotne opóźnienie czasu od rozpoznania spadku funkcji poznawczych do zgonu w porównaniu z pacjentami stosującymi inne leki przeciwpadaczkowe lub lorazepam.
Mimo że skala zmian była niewielka (w skali kilku lat), analiza ta potwierdza pozytywny wpływ lewetyracetamu na spowalnianie postępu choroby Alzheimera – powiedział Savas.
Choć efekt nie jest spektakularny, kilka lat opóźnienia progresji ma ogromne znaczenie kliniczne i społeczne.
Ograniczenia i dalsze kierunki badań
Lewetyracetam nie jest lekiem idealnym – szybko ulega metabolizmowi i ma ograniczony czas działania. Dlatego zespół badawczy pracuje nad jego udoskonaloną wersją, która dłużej utrzymywałaby się w organizmie i skuteczniej modulowała cykl pęcherzyków synaptycznych.
Otwiera to perspektywę opracowania nowej klasy leków ukierunkowanych na wczesne mechanizmy presynaptyczne, zanim dojdzie do kaskady patologicznej obejmującej tau, neurozapalenie i utratę neuronów.
Główne wnioski
- Lewetyracetam blokuje powstawanie amyloidu beta-42 poprzez wpływ na cykl pęcherzyków synaptycznych i interakcję z białkiem SV2A, ograniczając patologiczne przetwarzanie APP.
- Mechanizm działania dotyczy bardzo wczesnego etapu choroby – lek może zapobiegać tworzeniu się blaszek amyloidowych, ale nie cofa zaawansowanej demencji.
- Analiza danych z National Alzheimer’s Coordinating Center wykazała opóźnienie progresji choroby o kilka lat u pacjentów przyjmujących lewetyracetam w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.
- Osoby z zespołem Downa (ponad 95% ryzyko rozwoju Alzheimera około 40. r.ż.) mogą stanowić kluczową grupę do badań nad wczesną profilaktyką z wykorzystaniem tego leku.
Źródło:
- https://news.northwestern.edu/stories/2026/02/common-anti-seizure-drug-prevents-alzheimers-plaques-from-forming
- https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adp3984
