Choroba Alzheimera od lat uznawana jest za schorzenie o złożonym, wieloczynnikowym podłożu. Najnowsza analiza naukowców z University College London (UCL) sugeruje jednak, że jeden gen – APOE – może odgrywać znacznie większą rolę w rozwoju choroby Alzheimera i demencji, niż dotąd sądzono. Według autorów badania nawet ponad 90% przypadków choroby Alzheimera nie wystąpiłoby bez udziału wariantów tego genu. Wyniki te mogą istotnie zmienić kierunki badań nad profilaktyką i leczeniem otępień.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jaką rolę odgrywa gen APOE w rozwoju choroby Alzheimera i dlaczego jego znaczenie było dotąd niedoszacowane.
- Które warianty genu APOE zwiększają lub zmniejszają ryzyko choroby, w tym czym różnią się allele ε2, ε3 i ε4.
- Jak duża część przypadków choroby Alzheimera i demencji może być związana z APOE, na podstawie analizy danych ponad 450 tys. osób.
- Dlaczego APOE jest uznawany za kluczowy cel przyszłych terapii i co to oznacza dla badań nad profilaktyką demencji.
Nowa analiza opublikowana w npj Dementia
Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie npj Dementia. Autorzy przeprowadzili najbardziej kompleksową jak dotąd analizę udziału genu APOE w populacyjnym obciążeniu chorobą Alzheimera i demencją.
Badanie pokazuje, że niemal połowa wszystkich przypadków demencji oraz 72–93% przypadków choroby Alzheimera może być powiązana z obecnością powszechnych wariantów genu APOE. To znacznie więcej niż wskazywały wcześniejsze szacunki.
Czym jest gen APOE i dlaczego ma znaczenie
Gen APOE (apolipoproteina E) odpowiada za produkcję białka uczestniczącego m.in. w transporcie lipidów i regulacji procesów naprawczych w mózgu. W populacji występują trzy główne allele tego genu: ε2, ε3 i ε4. Każdy człowiek dziedziczy dwie kopie genu APOE, co daje sześć możliwych kombinacji genetycznych. Już w latach 90. wykazano, że:
- nosiciele allelu ε4 mają znacznie wyższe ryzyko choroby Alzheimera,
- allele ε2 wiążą się z niższym ryzykiem,
- allel ε3 był przez lata uznawany za „neutralny”.
Najnowsze badania podważają jednak to ostatnie założenie.
Dlaczego APOE było dotąd niedoceniane
Jak wskazują autorzy analizy, dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na allelu ε4, traktując ε3 jako punkt odniesienia bez istotnego wpływu na ryzyko choroby. Tymczasem nowe dane sugerują, że zarówno ε3, jak i ε4 wnoszą istotny wkład w rozwój choroby Alzheimera. Dr Dylan Williams z UCL podkreśla.
Długo niedocenialiśmy, jak bardzo gen APOE przyczynia się do obciążenia chorobą Alzheimera. Wariant ε4 genu APOE jest powszechnie uznawany za szkodliwy przez badaczy zajmujących się demencją, ale wiele chorób nie rozwinęłoby się bez dodatkowego wpływu wspólnego allelu ε3, który zazwyczaj błędnie postrzegano jako neutralny pod względem ryzyka choroby Alzheimera.
Skala analizy: dane od ponad 450 tysięcy osób
Kluczową siłą badania była skala danych. Naukowcy wykorzystali zestawy danych z czterech bardzo dużych badań populacyjnych, obejmujących łącznie ponad 450 000 uczestników. Dzięki temu po raz pierwszy możliwe było wykorzystanie rzadkiej grupy osób posiadających dwie kopie allelu ε2 jako punktu odniesienia dla niskiego ryzyka. Takie podejście pozwoliło precyzyjniej oszacować, jak bardzo warianty ε3 i ε4 zwiększają ryzyko:
- choroby Alzheimera,
- jakiejkolwiek postaci demencji,
- zmian neurobiologicznych, takich jak odkładanie amyloidu w mózgu.
Ile przypadków choroby można przypisać APOE
Na podstawie przeprowadzonych analiz autorzy oszacowali, że:
- 72–93% przypadków choroby Alzheimera nie wystąpiłoby bez alleli ε3 i ε4,
- około 45% wszystkich przypadków demencji można przypisać wpływowi genu APOE.
Różnice między poszczególnymi badaniami wynikały z odmiennych definicji choroby Alzheimera, metod diagnostycznych (diagnozy kliniczne vs. biomarkery amyloidu), długości obserwacji oraz możliwych błędów rekrutacyjnych. Mimo to wszystkie źródła danych wskazywały na jeden wniosek: APOE odpowiada za co najmniej trzy na cztery przypadki choroby Alzheimera.
APOE jako cel dla nowych terapii
Autorzy badania zwracają uwagę, że zakres badań nad APOE jako celem terapeutycznym nie odpowiada jego rzeczywistemu znaczeniu. Jak zaznacza dr Williams:
Interwencja w genie APOE lub szlaku molekularnym między genem a chorobą może mieć ogromny, a prawdopodobnie niedoceniany, potencjał w zapobieganiu lub leczeniu znacznej części przypadków choroby Alzheimera.
Postęp w edycji genów oraz rozwój terapii genowych otwierają nowe możliwości bezpośredniego wpływania na genetyczne czynniki ryzyka. Równocześnie wiedza o APOE może pomóc w projektowaniu bardziej klasycznych leków oddziałujących na konkretne procesy biologiczne.
Genetyka to nie wszystko: rola innych czynników
Badacze podkreślają jednak, że APOE nie determinuje choroby w sposób absolutny. Nawet w grupie najwyższego ryzyka – u osób z dwiema kopiami allelu ε4 – ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera w ciągu życia wynosi mniej niż 70%. Jak wyjaśnia dr Williams:
Większość osób z genetycznymi czynnikami ryzyka, takimi jak APOE ε3 i ε4, nie zachoruje na demencję w ciągu typowego życia, ponieważ zachodzą w nich skomplikowane interakcje z innymi czynnikami genetycznymi i środowiskowymi.
Inne badania wskazują, że około połowie przypadków demencji można by zapobiec lub je opóźnić, modyfikując czynniki takie jak izolacja społeczna, wysoki poziom cholesterolu czy palenie tytoniu.
Dlaczego APOE zwiększa ryzyko demencji
Dotychczasowe badania sugerują, że allel ε4:
- jest mniej skuteczny w usuwaniu beta-amyloidu z mózgu,
- zaburza metabolizm lipidów i energii w neuronach,
- sprzyja przewlekłym stanom zapalnym.
Procesy te stopniowo uszkadzają komórki nerwowe i zwiększają podatność mózgu na rozwój choroby Alzheimera. Nadal jednak nie jest do końca jasne, dlaczego również allel ε3 wiąże się z wyższym ryzykiem demencji w porównaniu z ε2 – to jeden z kluczowych obszarów przyszłych badań.
Badanie zostało przeprowadzone przez naukowców z UCL oraz Uniwersytetu Wschodniej Finlandii i dofinansowane m.in. przez Alzheimer’s Research UK. Jak podkreśla dr Sheona Scales, dyrektor ds. badań w tej organizacji, wyniki te zbliżają naukę do opracowania skuteczniejszych strategii zapobiegania i leczenia demencji.
Główne wnioski
- Gen APOE może odpowiadać za 72–93% przypadków choroby Alzheimera, co czyni go najważniejszym znanym genetycznym czynnikiem ryzyka.
- Około 45% wszystkich przypadków demencji w populacji można powiązać z wpływem wariantów APOE, głównie ε3 i ε4.
- Allel ε3 nie jest neutralny – wraz z ε4 znacząco zwiększa ryzyko choroby w porównaniu z ochronnym wariantem ε2.
- APOE powinien być priorytetem w badaniach nad nowymi lekami, mimo że obecnie niewiele terapii klinicznych jest bezpośrednio na niego ukierunkowanych.
Źródło:
- University College London
- https://www.nature.com/articles/s44400-025-00045-9
