Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego wraz ze współpracownikami zidentyfikowali wcześniej pomijany wzorzec mutacji DNA występujący w części nowotworów jelita grubego. Analiza 2616 guzów wykazała, że sygnatura pojawia się stosunkowo późno w rozwoju nowotworu i może mieć związek z procesami replikacji oraz naprawy DNA. Wyniki badania opublikowano w „Nature Communications”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jaki wcześniej przeoczony wzorzec mutacji DNA zidentyfikowano w raku jelita grubego i dlaczego wcześniej interpretowano go jako połączenie innych sygnatur.
- Jakie są wyniki analizy obejmującej 2616 guzów z trzech niezależnych zbiorów danych i dowiesz się, dlaczego potwierdzają one powtarzalność nowego wzorca.
- Dlaczego moment pojawienia się sygnatury na późniejszym etapie rozwoju guza może dostarczać informacji o ewolucji nowotworu.
- Jaki związek może mieć nowy wzorzec ze zwiększoną liczbą małych insercji i delecji DNA oraz procesami replikacji i naprawy DNA.
Sygnatury mutacji mogą ujawniać mechanizmy rozwoju raka
W komórkach nowotworowych z czasem gromadzą się liczne zmiany w DNA. Nie powstają one jednak całkowicie przypadkowo. Poszczególne procesy biologiczne, błędy zachodzące podczas kopiowania lub naprawy DNA, a także czynniki środowiskowe mogą pozostawiać charakterystyczne wzorce zmian określane jako sygnatury mutacji.
Ich analiza pozwala naukowcom szukać odpowiedzi na pytanie, jakie mechanizmy odpowiadały za powstawanie uszkodzeń DNA podczas rozwoju konkretnego nowotworu. Dzięki temu sygnatury mutacji mogą stanowić swoisty zapis procesów, którym podlegały komórki na kolejnych etapach transformacji nowotworowej. Nowe badanie pokazuje jednak, że nie wszystkie takie sygnały zostały dotychczas prawidłowo rozpoznane.
Wzorzec mutacji był widoczny już wcześniej, ale błędnie go interpretowano
Zidentyfikowany przez naukowców wzorzec nie pojawił się w danych genomowych po raz pierwszy. Był wcześniej obserwowany podczas analiz dużych zbiorów danych dotyczących genomów nowotworowych, jednak interpretowano go jako połączenie kilku znanych już sygnatur mutacji.
Badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego i współpracujących ośrodków przyjrzeli się mu dokładniej. Analiza wykazała, że wzorzec nie był związany ze znanymi procesami biologicznymi, którym wcześniej przypisywano jego powstawanie. Wskazywało to, że może stanowić odrębną sygnaturę mutacyjną, a nie jedynie kombinację wcześniej opisanych zjawisk.
Kluczowe było jednak sprawdzenie, czy obserwowany sygnał nie jest przypadkowym efektem analizy konkretnego zbioru danych.
Ten sam sygnał znaleziono w 2616 guzach z trzech zbiorów danych
Naukowcy przeanalizowali trzy niezależne zbiory danych dotyczących raka jelita grubego. Łącznie obejmowały one 2616 guzów. W każdym z tych zbiorów wykryto ten sam wzorzec. Powtarzalność obserwacji w niezależnych danych dostarczyła dowodów wskazujących, że jest to rzeczywista i nawracająca cecha występująca przynajmniej w części nowotworów jelita grubego.
Odkrycie ma znaczenie przede wszystkim dla lepszego poznania biologii raka. Rozpoznanie nowej sygnatury może bowiem pomóc naukowcom ustalić, jakie procesy zachodzące w komórkach odpowiadają za określone zmiany genomowe i kiedy pojawiają się one podczas ewolucji nowotworu.
Nowy wzorzec pojawia się stosunkowo późno
Jednym z najważniejszych wyników badania było określenie momentu, w którym nowo rozpoznana sygnatura zaczyna być widoczna w genomie komórek nowotworowych. Analiza wykazała, że wzorzec pojawia się stosunkowo późno w rozwoju guzów jelita grubego. Może to oznaczać, że wraz z postępem choroby w komórkach zachodzi zmiana prowadząca do powstania nowego źródła uszkodzeń DNA albo innego rodzaju błędów podczas jego kopiowania.
Nie wiadomo jeszcze, jaki dokładnie mechanizm odpowiada za powstawanie tej sygnatury. Jej umiejscowienie na późniejszym etapie ewolucji guza stanowi jednak ważną wskazówkę dotyczącą kierunku dalszych badań.
Więcej insercji i delecji w DNA
Kolejnego śladu dostarczyła analiza innych zmian genomowych obecnych w badanych guzach. Nowotwory, w których występował nowo rozpoznany wzorzec, charakteryzowały się większą liczbą małych insercji i delecji DNA. Insercje oznaczają wprowadzenie dodatkowych fragmentów materiału genetycznego, natomiast delecje wiążą się z jego utratą. Tego rodzaju zmiany mogą powstawać m.in. podczas replikacji DNA oraz działania mechanizmów odpowiedzialnych za naprawę materiału genetycznego.
Powiązanie nowej sygnatury ze zwiększoną liczbą insercji i delecji wzmacnia więc hipotezę, że za obserwowany wzorzec mogą odpowiadać zaburzenia dotyczące kopiowania lub naprawy DNA. Na obecnym etapie jest to jednak wskazówka biologiczna, a nie ostatecznie potwierdzony mechanizm.
Mutacje jako zapis ewolucji nowotworu
Badanie wpisuje się w szerszy kierunek genomiki nowotworów, którego celem jest nie tylko katalogowanie mutacji, lecz przede wszystkim ustalenie, dlaczego określone zmiany powstają i co mówią o ewolucji guza. Jeżeli naukowcom uda się przyporządkować konkretnym sygnaturom procesy biologiczne odpowiedzialne za ich powstawanie, analiza genomu może dostarczać coraz dokładniejszych informacji o historii rozwoju nowotworu.
Praca została przeprowadzona przez zespół Mutographs, którego badania koncentrują się właśnie na poznawaniu związków pomiędzy sygnaturami mutacyjnymi a mechanizmami prowadzącymi do rozwoju raka.
Odkrycie otwiera kolejne pytania o rozwój raka jelita grubego
Zidentyfikowanie wcześniej przeoczonego wzorca mutacji nie oznacza jeszcze odkrycia nowego biomarkera diagnostycznego czy celu terapeutycznego. Wyniki pozwalają jednak dokładniej spojrzeć na procesy zachodzące w genomie raka jelita grubego.
Kolejnym krokiem będzie ustalenie, jaki mechanizm powoduje powstawanie nowej sygnatury, dlaczego ujawnia się ona na późniejszym etapie rozwoju guza oraz jaki jest jej związek ze zwiększoną liczbą małych insercji i delecji. Odpowiedzi na te pytania mogą pomóc lepiej zrozumieć ewolucję molekularną raka jelita grubego i procesy prowadzące do dalszej destabilizacji jego genomu.
Główne wnioski
- Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego i współpracujących ośrodków zidentyfikowali wcześniej pomijany wzorzec mutacji DNA w raku jelita grubego, który był błędnie interpretowany jako kombinacja znanych już sygnatur mutacyjnych.
- Ten sam wzorzec wykryto w trzech niezależnych zbiorach danych obejmujących łącznie 2616 guzów jelita grubego, co wskazuje, że jest on rzeczywistą i nawracającą cechą części tych nowotworów.
- Nowa sygnatura pojawia się stosunkowo późno w rozwoju guza, co może sugerować zmianę procesów odpowiedzialnych za uszkodzenia lub kopiowanie DNA podczas ewolucji nowotworu.
- Guzy z nowym wzorcem miały więcej małych insercji i delecji DNA. Zdaniem badaczy może to wskazywać na związek sygnatury z procesami replikacji lub naprawy materiału genetycznego.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s41467-026-76472-w
- University of California – San Diego
