Przerzuty do wątroby są główną przyczyną zgonów u pacjentów z rakiem jelita grubego, jednak mechanizmy odpowiedzialne za ich powstawanie wciąż nie są w pełni poznane. Najnowsze badanie opublikowane na łamach „Cell Stem Cell” wskazuje, że kluczową rolę może odgrywać nie mutacja genetyczna, lecz zmiana programu działania komórek nowotworowych. Naukowcy z Weill Cornell Medicine i Massachusetts Institute of Technology (MIT) wykazali, że utrata czynnika transkrypcyjnego GATA6 pozwala komórkom raka jelita grubego zmienić swoją „tożsamość”, co znacząco zwiększa ich zdolność do tworzenia przerzutów do wątroby. Odkrycie może otworzyć drogę do nowych metod diagnostyki oraz terapii ukierunkowanych na zatrzymanie procesu rozsiewu nowotworu.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego utrata białka GATA6 może zmieniać komórki raka jelita grubego w formy zdolne do tworzenia przerzutów,
- W jaki sposób organoidy pozwoliły naukowcom prześledzić kolejne etapy rozwoju przerzutów do wątroby,
- Dlaczego zmiany epigenetyczne mogą odgrywać większą rolę w rozsiewie raka niż same mutacje genetyczne,
- Jakie nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne wynikają z odkrycia opublikowanego w „Cell Stem Cell”.
GATA6 – strażnik tożsamości komórek jelita
Rak jelita grubego należy do najczęściej diagnozowanych nowotworów na świecie. O ile choroba ograniczona do jelita często może być skutecznie leczona chirurgicznie i onkologicznie, sytuacja diametralnie zmienia się w momencie pojawienia się przerzutów, zwłaszcza do wątroby. To właśnie rozsiew nowotworu odpowiada za większość zgonów związanych z tym nowotworem. Zespół badaczy z Weill Cornell Medicine oraz Massachusetts Institute of Technology postanowił odpowiedzieć na pytanie, dlaczego część komórek raka jelita grubego nabywa zdolność do opuszczenia guza pierwotnego i kolonizacji odległych narządów.
W centrum zainteresowania naukowców znalazł się czynnik transkrypcyjny GATA6. Jest to białko regulujące aktywność wielu genów, odpowiedzialne za utrzymanie prawidłowej tożsamości komórek nabłonka jelita. W prawidłowych warunkach GATA6 działa niczym molekularny strażnik, utrzymując stabilny stan komórek oraz zapobiegając ich niekontrolowanym przemianom.
Niski poziom GATA6 wiąże się z gorszym rokowaniem
Analiza próbek pochodzących od myszy oraz pacjentów z rakiem jelita grubego wykazała, że ekspresja GATA6 jest wyraźnie obniżona w przerzutach do wątroby. Co więcej, niski poziom tego czynnika był związany z mniej korzystnym przebiegiem choroby oraz gorszymi wynikami leczenia. Dotychczas wiele zespołów badawczych próbowało odnaleźć mutacje genetyczne odpowiedzialne za rozwój przerzutów do wątroby. Wyniki tych badań nie pozwoliły jednak wskazać jednego genu napędzającego ten proces.
Autorzy nowego badania sugerują, że znacznie większe znaczenie mogą mieć zmiany epigenetyczne, czyli mechanizmy regulujące aktywność genów bez zmiany samej sekwencji DNA.
Odkryliśmy, że utrata GATA6 działa jak kluczowy przełącznik, który może zmienić komórki nowotworowe w guzie pierwotnym z nieprzerzutowych na przerzutowe – powiedział dr Norihiro Goto, adiunkt w Katedrze Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersytetu Weill Cornell, który współkierował badaniami. Nasze odkrycia sugerują, że zmiany epigenetyczne mogą mieć większe znaczenie dla promowania przerzutów do wątroby.
Organoidy pozwoliły prześledzić narodziny przerzutów
Jednym z największych wyzwań w badaniach nad przerzutami jest fakt, że materiał pobierany od pacjentów przedstawia zwykle zaawansowane stadium procesu chorobowego.
Kiedy naukowcy analizują próbki pacjentów z przerzutami do wątroby, nie udaje nam się uchwycić ważnych sygnałów występujących we wczesnych stadiach procesu przerzutowego – powiedział Goto.
Aby rozwiązać ten problem, badacze stworzyli zaawansowany model laboratoryjny wykorzystujący organoidy – trójwymiarowe miniaturowe struktury odtwarzające wiele właściwości prawdziwych guzów. Organoidy pochodzące z przerzutów do wątroby zostały wszczepione do okrężnicy myszy. Powstałe guzy ponownie dawały przerzuty do wątroby, a kolejne cykle eksperymentu umożliwiły naukowcom obserwację stopniowej ewolucji komórek nowotworowych. Dzięki temu po raz pierwszy udało się dokładnie prześledzić proces nabywania zdolności do rozsiewu.
Komórki raka mogą zmienić swoją tożsamość
Najważniejszym odkryciem badania było wykazanie, że utrata GATA6 wywołuje zjawisko określane jako plastyczność liniowa. Oznacza ono zdolność komórek do zmiany swojej biologicznej tożsamości i aktywowania zupełnie innych programów genetycznych.
W efekcie komórki raka jelita grubego przekształcają się w bardziej prymitywne, przypominające komórki płodowe formy, które charakteryzują się dużą elastycznością oraz zdolnością do przemieszczania się wraz z krwią i zasiedlania nowych narządów. Co istotne, podobny mechanizm organizm wykorzystuje podczas gojenia ran oraz odpowiedzi na uszkodzenia tkanek. W nowotworze zostaje on jednak wykorzystany do wspierania rozwoju przerzutów.
Kluczowa rola komórek LGR5-ujemnych
Badacze zwrócili również uwagę na zmianę ekspresji markera LGR5, charakterystycznego dla komórek macierzystych jelita. Po utracie GATA6 komórki nowotworowe przechodziły z postaci LGR5-dodatnich do LGR5-ujemnych.
Wcześniejsze badania wskazywały już, że właśnie komórki LGR5-ujemne wykazują wyjątkowo wysoką zdolność do inicjowania przerzutów do wątroby. Nowe badanie potwierdziło, że towarzyszy temu pojawienie się charakterystycznych cech płodowych oraz aktywacja programów genetycznych sprzyjających rozsiewowi nowotworu. Jednocześnie naukowcy wykazali, że przywrócenie aktywności GATA6 lub pobudzenie powiązanych szlaków molekularnych może ograniczyć zdolność komórek do tworzenia przerzutów.
Przerzuty nie zależą wyłącznie od wielkości guza
Interesującym wnioskiem płynącym z badań było również to, że utrata GATA6 nie powodowała znaczącego przyspieszenia wzrostu guza pierwotnego. Znacząco zwiększała natomiast liczbę oraz rozległość przerzutów do wątroby.
Gdy genetycznie usuwamy GATA6, częstość występowania i obciążenie przerzutami do wątroby w modelach mysich znacząco wzrasta, przy jednoczesnym niewielkim wpływie na wzrost guza pierwotnego – powiedział Goto.
Wyniki te sugerują, że zdolność do tworzenia przerzutów zależy przede wszystkim od zmian stanu biologicznego komórek nowotworowych, a nie od wielkości samego guza.
GATA6 może stać się nowym biomarkerem
Autorzy badania wskazują, że poziom GATA6 może w przyszłości pomagać w ocenie ryzyka wystąpienia przerzutów. Guzy o niskiej ekspresji tego czynnika mogą częściej zawierać komórki zdolne do przejścia w stan prometastatyczny. W praktyce mogłoby to umożliwić wcześniejszą identyfikację pacjentów wymagających bardziej intensywnego monitorowania, częstszych badań obrazowych lub agresywniejszego leczenia.
Nowe kierunki terapii raka jelita grubego
Badacze podkreślają, że odkrycie otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Zamiast koncentrować się wyłącznie na niszczeniu komórek nowotworowych, przyszłe leki mogłyby stabilizować ich tożsamość biologiczną i uniemożliwiać przechodzenie do stanu sprzyjającego przerzutom. Największym wyzwaniem pozostaje jednak opracowanie terapii, które będą blokować plastyczność komórek nowotworowych bez zakłócania naturalnych procesów regeneracji organizmu wykorzystujących podobne mechanizmy.
Naukowcy planują teraz identyfikację specyficznych słabości komórek z niedoborem GATA6 oraz zbadanie wpływu mikrośrodowiska guza, komórek układu odpornościowego i sygnałów pochodzących z wątroby na rozwój przerzutów.
Jako chirurg opiekowałam się wieloma pacjentami, którzy stracili życie z powodu licznych przerzutów do wątroby, co zmotywowało mnie do zrozumienia, jak się one rozwijają – powiedziała dr Saori Goto, wykładowczyni medycyny na Uniwersytecie Weill Cornell i pierwsza autorka badania. Cieszę się, że nasze odkrycia przybliżają nas do odkrycia mechanizmów leżących u ich podłoża i, miejmy nadzieję, do poprawy rokowania pacjentów. Na zakończenie dr Norihiro Goto podkreślił kierunek dalszych prac: Oprócz leczenia guzów pierwotnych, musimy znaleźć strategie ukierunkowane na mechanizm przerzutów do wątroby. Nasze badanie to krok w kierunku opracowania terapii blokujących rozprzestrzenianie się raka na najwcześniejszych etapach.
Główne wnioski
- Utrata czynnika transkrypcyjnego GATA6 powoduje zmianę tożsamości komórek raka jelita grubego, zwiększając ich zdolność do tworzenia przerzutów do wątroby.
- Badanie opublikowane w „Cell Stem Cell” wskazuje, że za rozwój przerzutów mogą odpowiadać przede wszystkim zmiany epigenetyczne, a nie nowe mutacje genetyczne.
- Modele organoidowe umożliwiły obserwację kolejnych etapów nabywania przez komórki nowotworowe zdolności do rozsiewu oraz identyfikację komórek LGR5-ujemnych jako szczególnie agresywnych.
- GATA6 może w przyszłości pełnić rolę biomarkera ryzyka przerzutów oraz stać się celem nowych terapii zapobiegających rozsiewowi raka jelita grubego.
Źródło:
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590926002055
- Weill Cornell Medical College
