Stwardnienie zanikowe boczne (SLA, amyotrophic lateral sclerosis – ALS) należy do najcięższych chorób neurodegeneracyjnych, a skuteczne leczenie wciąż pozostaje ogromnym wyzwaniem. Jednym z największych problemów jest fakt, że diagnoza najczęściej następuje dopiero po pojawieniu się objawów klinicznych, kiedy znaczna część neuronów ruchowych uległa już nieodwracalnemu uszkodzeniu. Najnowsze badania naukowców z Uniwersytetu w Miami pokazują jednak, że analiza wybranych białek obecnych we krwi może umożliwić oszacowanie, kiedy pojawią się pierwsze objawy choroby. Odkrycie może otworzyć drogę do stosowania terapii profilaktycznych jeszcze przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian neurologicznych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego zmiany poziomu wybranych białek we krwi mogą pojawiać się na długo przed pierwszymi objawami stwardnienia zanikowego bocznego (SLA).
- Jakie są wyniki badania Pre-fALS obejmującego analizę ponad 5000 białek u 137 uczestników, które doprowadziło do identyfikacji nowych biomarkerów choroby.
- W jaki sposób panel 19 białek i algorytmy uczenia maszynowego pozwalają oszacować czas wystąpienia objawów SLA.
- Dlaczego nowe biomarkery mogą odegrać kluczową rolę w rozwoju terapii profilaktycznych i wcześniejszym rozpoczynaniu leczenia.
Dlaczego wczesne wykrycie SLA ma tak duże znaczenie?
Stwardnienie zanikowe boczne to postępująca choroba neurodegeneracyjna prowadząca do uszkodzenia neuronów ruchowych odpowiedzialnych za kontrolę mięśni. Wraz z postępem choroby dochodzi do narastającego osłabienia mięśni, problemów z poruszaniem się, mową, połykaniem i oddychaniem.
Obecnie większość terapii rozpoczyna się już po wystąpieniu objawów klinicznych. W tym momencie znaczna część neuronów została jednak bezpowrotnie utracona, co ogranicza skuteczność leczenia. Dlatego od wielu lat badacze poszukują biomarkerów, które pozwolą rozpoznać zbliżający się rozwój choroby jeszcze przed pojawieniem się pierwszych symptomów.
Badanie Pre-fALS śledzi osoby z wysokim ryzykiem genetycznym od niemal 20 lat
Podstawą najnowszych analiz było prowadzone od blisko dwóch dekad badanie Pre-symptomatic Familial ALS (Pre-fALS), finansowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH). Projekt prowadzony przez profesora Michaela Benatara oraz Joanne Wuu z Uniwersytetu w Miami obejmuje osoby będące nosicielami wariantów genetycznych zwiększających ryzyko rozwoju SLA, u których nie wystąpiły jeszcze objawy choroby.
Dzięki wieloletniemu monitorowaniu uczestników oraz regularnemu pobieraniu próbek biologicznych naukowcy mogli obserwować zmiany zachodzące w organizmie jeszcze przed tzw. fenokonwersją, czyli przejściem z fazy bezobjawowej do klinicznie jawnego SLA. Choć kohorta Pre-fALS jest wyjątkowa, autorzy podkreślają, że coraz więcej danych wskazuje na możliwość wykorzystania uzyskanych wyników również w szerszej populacji pacjentów.
Pierwszym sygnałem był wzrost poziomu neurofilamentu NfL
Już w 2017 roku analiza pierwszych uczestników badania wykazała, że na kilka miesięcy przed pojawieniem się objawów u pacjentów gwałtownie wzrasta stężenie lekkiego łańcucha neurofilamentu (NfL).
NfL jest białkiem budującym strukturę neuronów. Jego zwiększone stężenie we krwi świadczy o uszkodzeniu komórek nerwowych i obecnie uznawane jest za jeden z najważniejszych biomarkerów wielu chorób neurodegeneracyjnych. Nowe badanie miało odpowiedzieć na pytanie, czy istnieją także inne białka, które mogą jeszcze dokładniej przewidywać moment wystąpienia objawów SLA.
Analiza ponad 5000 białek ujawniła nowe biomarkery
W najnowszym projekcie badacze zastosowali wysokoprzepustową technologię analizy białek Olink, umożliwiającą jednoczesne oznaczanie tysięcy biomarkerów w próbkach osocza. Analizie poddano próbki pobrane od 137 uczestników badania Pre-fALS, spośród których 33 osoby rozwinęły kliniczne objawy SLA lub otępienia czołowo-skroniowego.
Łącznie oceniono poziomy ponad 5000 białek. Analiza wykazała, że 92 białka zmieniały swoje stężenie jeszcze przed pojawieniem się objawów choroby, co sugeruje, że proces neurodegeneracyjny rozpoczyna się znacznie wcześniej, niż dotychczas przypuszczano.
Sztuczna inteligencja wybrała panel 19 najważniejszych białek
Kolejnym etapem było wykorzystanie metod uczenia maszynowego do sprawdzenia, które zestawy biomarkerów najlepiej przewidują rozwój choroby. Spośród wszystkich analizowanych białek naukowcy wytypowali panel 19 biomarkerów, obejmujący również NfL.
Model oparty na tych 19 białkach osiągnął najwyższą skuteczność przewidywania ryzyka wystąpienia objawów w okresie od 6 miesięcy do 5 lat przed fenokonwersją. Badacze wykazali, że dzięki analizie tych biomarkerów możliwe jest oszacowanie czasu pojawienia się objawów z dokładnością wynoszącą mniej niż dwa lata.
Średni błąd prognozy wyniósł około 18 miesięcy
Jak podkreśla starszy autor badania, profesor Michael Benatar, nowe biomarkery mogą znacząco zmienić sposób planowania opieki nad osobami z wysokim ryzykiem genetycznym.
Gdyby osoba z wariantem genetycznym związanym z SLA zapytała mnie w przeszłości, kiedy wystąpią u niej objawy, miałbym trudności z podaniem rozsądnego oszacowania. Te biomarkery dają nam znacznie lepsze pojęcie o czasie, pozwalając oszacować czas do wystąpienia objawów ze średnim błędem około 18 miesięcy. To coś, z czym możemy pracować.
Choć prognoza nie pozwala wskazać dokładnej daty zachorowania, może mieć ogromne znaczenie przy kwalifikowaniu pacjentów do badań klinicznych oraz planowaniu terapii zapobiegawczych.
Wyniki potwierdzono również w danych z UK Biobank
Aby sprawdzić wiarygodność modeli predykcyjnych, naukowcy przeprowadzili dodatkową analizę z wykorzystaniem danych z UK Biobank. Pomimo pewnych ograniczeń badania uzyskano podobne wyniki, co sugeruje, że opracowany model może mieć zastosowanie nie tylko u osób z rodzinną postacią SLA, lecz także w szerszej populacji.
Stanowi to istotny krok w kierunku opracowania uniwersalnych biomarkerów umożliwiających ocenę ryzyka rozwoju choroby.
Biomarkery mogą wesprzeć rozwój terapii profilaktycznych
Zdaniem ekspertów rozwój wiarygodnych biomarkerów jest szczególnie ważny w czasie, gdy pojawiają się pierwsze terapie mające zapobiegać rozwojowi SLA. Pełniąca obowiązki dyrektora Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru Mózgu (NINDS) przy NIH dr Amy Bany Adams podkreśla:
W związku z coraz większą dostępnością profilaktycznych terapii genowych, istnieje szczególnie pilna potrzeba opracowania wiarygodnych sygnatur opartych na biopłynach, które wskazywałyby na rychły początek choroby u osób, które są nosicielami genów ryzyka SLA.
Jednym z przykładów jest tofersen, lek zatwierdzony do leczenia objawowego SLA. Obecnie trwa badanie kliniczne ATLAS, prowadzone przez Michaela Benatara we współpracy z firmą Biogen, którego celem jest sprawdzenie, czy rozpoczęcie terapii tuż przed wystąpieniem objawów może zapobiec rozwojowi choroby lub znacząco go opóźnić.
Wieloletni udział pacjentów umożliwił przełomowe odkrycie
Autorzy badania podkreślają, że sukces projektu nie byłby możliwy bez zaangażowania osób należących do społeczności nosicieli mutacji genetycznych związanych z SLA. Profesor Benatar powiedział:
To wszystko jest możliwe dzięki członkom społeczności nosicieli, którzy wierzą w naszą misję zapobiegania SLA i wspierają nasze badania, a także w nich uczestniczą. To jeden z największych przywilejów w moim życiu, móc się odwdzięczyć.
Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) w ramach grantów NINDS R01NS105479 oraz U54NS092091.
Główne wnioski
- W badaniu Pre-fALS przeanalizowano ponad 5000 białek we krwi 137 uczestników, wśród których 33 osoby rozwinęły objawy SLA lub otępienia czołowo-skroniowego. Zidentyfikowano 92 białka, których poziomy zmieniały się jeszcze przed wystąpieniem objawów.
- Za pomocą metod uczenia maszynowego naukowcy wytypowali panel 19 biomarkerów, obejmujący m.in. lekki łańcuch neurofilamentu (NfL), który najlepiej przewidywał zbliżający się początek choroby.
- Model umożliwiał oszacowanie czasu wystąpienia objawów w okresie od 6 miesięcy do 5 lat przed fenokonwersją. Średni błąd prognozy wynosił około 18 miesięcy.
- Nowe biomarkery mogą pomóc w kwalifikowaniu osób z wysokim ryzykiem genetycznym do badań klinicznych oraz wcześniejszym rozpoczynaniu terapii profilaktycznych. Ich znaczenie rośnie wraz z rozwojem terapii ukierunkowanych na zapobieganie lub opóźnianie wystąpienia SLA.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s41591-026-04528-x
- National Institutes of Health (NIH)
