Dieta wysokotłuszczowa może aktywować mechanizm komórkowy sprzyjający przerzutom raka jelita grubego – wynika z badania naukowców z MIT. Kluczową rolę odgrywają ceramidy i białko YAP1, które normalnie uczestniczy w regeneracji uszkodzonych tkanek. Zablokowanie tego mechanizmu wyraźnie ograniczyło przerzuty do wątroby u myszy. Wyniki opublikowano w „Science”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak dieta wysokotłuszczowa może aktywować szlak komórkowy sprzyjający przerzutom raka jelita grubego i jaką rolę odgrywa w tym procesie białko YAP1.
- W jaki sposób ceramidy mogą uruchamiać program regeneracyjny wykorzystywany przez komórki nowotworowe do proliferacji, migracji i tworzenia przerzutów.
- Jakie są wyniki badań na myszach, w których modyfikacja YAP1 lub genów związanych z produkcją ceramidów ograniczyła przerzuty raka jelita grubego do wątroby.
- Dlaczego enzymy DEGS1 i DEGS2 mogą stać się nowymi celami terapii przeciwnowotworowych oraz dlaczego wyniki nie przekładają się jeszcze na zalecenia dietetyczne dla pacjentów.
Naukowcy odkryli mechanizm sprzyjający przerzutom raka jelita grubego
Przerzuty są jednym z największych wyzwań w leczeniu raka jelita grubego. Komórki nowotworowe najczęściej rozprzestrzeniają się do wątroby, a następnie do płuc. Naukowcy z Massachusetts Institute of Technology (MIT) postanowili sprawdzić, jakie mechanizmy umożliwiają komórkom opuszczenie guza pierwotnego. Badacze skoncentrowali się nie na nowych mutacjach genetycznych, ale na zmianach regulujących aktywność genów. Wykorzystali organoidy nowotworowe pochodzące zarówno z mysich modeli kilku rodzajów raka jelita grubego, jak i od pacjentów. Analiza ujawniła wspólną cechę komórek zdolnych do tworzenia przerzutów – aktywację programu kontrolowanego przez białko YAP1.
Wiele badań poszukiwało genetycznego czynnika odpowiedzialnego za przerzuty, ale bezskutecznie – mówi Yilmaz. Nie ma definiującej sygnatury mutacji, która oddzielałaby komórki przerzutowe od guza pierwotnego, co wskazuje na to, że przerzuty są napędzane głównie przez zmiany w włączaniu i wyłączaniu genów, a nie przez nowe mutacje.
YAP1 pomaga naprawiać jelita. Rak wykorzystuje ten sam mechanizm
YAP1 współpracuje z innymi czynnikami regulującymi geny związane m.in. z rozwojem, regeneracją oraz utrzymaniem komórek macierzystych. W zdrowych tkankach mechanizm ten jest potrzebny m.in. podczas rozwoju płodowego oraz gojenia uszkodzeń. W jelicie program regeneracyjny uruchamia rzadką populację komórek przypominających komórki płodowe. Pojawiają się one przejściowo, kiedy konieczna jest odbudowa uszkodzonej wyściółki jelita. Badanie wskazuje, że komórki raka jelita grubego mogą przejmować ten naturalny mechanizm regeneracyjny i wykorzystywać go do tworzenia przerzutów.
Program regeneracyjny, który opisaliśmy, jest zazwyczaj obserwowany w jelitach w przypadku poważnego urazu lub infekcji, kiedy jelito musi się zregenerować. Widzimy, że komórki nowotworowe przejmują kontrolę nad tym programem, aby wywołać przerzuty – mówi Goswami.
Aktywacja YAP1 pomaga komórkom nowotworowym proliferować, migrować i opuszczać pierwotne miejsce rozwoju guza.
Dieta wysokotłuszczowa zwiększała aktywność YAP1
Badacze odkryli również mechanizm łączący dietę wysokotłuszczową z aktywacją programu regeneracyjnego. W doświadczeniach na myszach komórki nowotworowe zwierząt karmionych dietą wysokotłuszczową wykazywały większą aktywację YAP1 niż komórki myszy otrzymujących zdrową dietę.
Dieta wysokotłuszczowa aktywowała enzymy odpowiedzialne za produkcję ceramidów, czyli lipidów pełniących w komórkach wiele funkcji biologicznych. Ceramidy znosiły następnie molekularny mechanizm hamujący YAP1. Dzięki temu białko mogło przedostać się do jądra komórkowego i uruchomić geny związane z programem regeneracyjnym. W rezultacie komórki nowotworowe uzyskiwały cechy ułatwiające tworzenie przerzutów.
Zablokowanie ceramidów ograniczyło przerzuty do wątroby
Kolejnym etapem było sprawdzenie, czy ingerencja w odkryty mechanizm może ograniczyć rozprzestrzenianie się nowotworu. Genetyczna modyfikacja YAP1 lub genów uczestniczących w produkcji ceramidów wyraźnie ograniczyła przerzuty raka jelita grubego do wątroby u myszy.
Znaleźliśmy ścieżkę, którą naszym zdaniem można leczyć farmakologicznie. Jeśli wyłączymy enzymy produkujące ceramidy, komórki nowotworowe nie będą mogły uruchomić tego programu regeneracyjnego i w dużej mierze nie będą w stanie wytworzyć przerzutów w wątrobie – mówi Omer Yilmaz.
Naukowcy planują teraz prace nad lekami hamującymi dwa enzymy uczestniczące w produkcji ceramidów – DEGS1 i DEGS2. Potencjalnie mogłyby one stać się celem terapii mających zapobiegać przerzutom.
Aktywność YAP1 sprawdzono również u pacjentów
Badacze przeanalizowali także dane z sekwencjonowania RNA pochodzące od osób z rakiem jelita grubego. YAP1 był bardziej aktywny w komórkach raka przerzutowego. Ponadto pacjenci z wyższym BMI wykazywali większą ekspresję genów aktywowanych przez YAP1 niż osoby z prawidłową masą ciała. Wyższa aktywność tych genów wiązała się również z niższymi wskaźnikami przeżycia. Autorzy zaznaczają jednak, że programu YAP1 nie należy traktować jako mechanizmu charakterystycznego wyłącznie dla otyłości.
Nie sądzimy, aby program YAP1 był specyficzny dla otyłości. Po prostu nasila się on w przypadku otyłości, co może wyjaśniać, dlaczego otyłość, jak wiadomo, stymuluje rozwój raka jelita grubego – mówi Yilmaz.
Nowy potencjalny cel w zapobieganiu przerzutom
Odkrycie osi ceramidy–YAP1 wskazuje potencjalny kierunek rozwoju terapii przeciwdziałających przerzutom raka jelita grubego. Do zastosowania klinicznego pozostaje jednak daleka droga. Ceramidy są potrzebne także zdrowym tkankom, dlatego ewentualne leki hamujące ich syntezę musiałyby działać odpowiednio selektywnie. Co ważne, autorzy podkreślają również, że wyników badania nie można obecnie przekładać bezpośrednio na zalecenia dietetyczne dla pacjentów z rozpoznanym rakiem jelita grubego.
Badanie dostarcza natomiast nowych informacji o tym, w jaki sposób czynniki metaboliczne mogą wpływać na zdolność komórek nowotworowych do tworzenia przerzutów i wskazuje mechanizm, który może stać się przedmiotem dalszych badań nad terapiami przeciwnowotworowymi.
Główne wnioski
- Naukowcy z MIT wykazali, że komórki raka jelita grubego mogą wykorzystywać program regeneracyjny kontrolowany przez białko YAP1 do tworzenia przerzutów. Mechanizm ten normalnie uczestniczy w naprawie uszkodzonych tkanek jelita.
- W badaniach na myszach dieta wysokotłuszczowa zwiększała aktywność enzymów produkujących ceramidy, co prowadziło do silniejszej aktywacji YAP1 w komórkach nowotworowych.
- Genetyczna modyfikacja YAP1 lub genów uczestniczących w produkcji ceramidów wyraźnie ograniczyła przerzuty raka jelita grubego do wątroby u myszy. Naukowcy wskazują enzymy DEGS1 i DEGS2 jako potencjalne cele przyszłych leków.
- Analiza danych pacjentów wykazała większą aktywność YAP1 w komórkach raka przerzutowego, a wyższa ekspresja genów aktywowanych przez YAP1 wiązała się z niższymi wskaźnikami przeżycia. Autorzy podkreślają jednak, że wyniki nie stanowią jeszcze podstawy do formułowania zaleceń dietetycznych dla pacjentów.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw8520
- Massachusetts Institute of Technology
