Naukowcy z The Institute of Cancer Research (ICR) przeprowadzili jedno z największych badań funkcjonalnych wariantów genetycznych związanych z ryzykiem raka piersi. Analiza 5116 wariantów pozwoliła zidentyfikować 709 zmian DNA, które mogą wpływać na regulację aktywności genów. Badacze wskazali również gen CCDC88C, potencjalnie istotny dla biologii raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+). Wyniki opublikowano w czasopiśmie „Human Genetics and Genomics Advances”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jakie warianty genetyczne mogą wpływać na dziedziczne ryzyko zachorowania na raka piersi.
- W jaki sposób naukowcy przeanalizowali 5116 wariantów DNA i zidentyfikowali 709 zmian o potencjalnym znaczeniu regulacyjnym.
- Jaką rolę może odgrywać gen CCDC88C w raku piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+).
- Dlaczego nowe odkrycia mogą przyczynić się do dokładniejszej oceny ryzyka genetycznego i rozwoju terapii celowanych.
Genetyczne podłoże raka piersi. Dlaczego trudno wskazać odpowiedzialne warianty?
Rak piersi jest chorobą o złożonym podłożu genetycznym. Chociaż część przypadków wiąże się z dziedzicznymi wariantami wysokiego ryzyka, m.in. w genach BRCA1 i BRCA2, na podatność na zachorowanie wpływają również liczne warianty o niewielkim indywidualnym znaczeniu. Dotychczasowe badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) pozwoliły zidentyfikować 196 regionów DNA związanych z ryzykiem raka piersi. Jednak samo wykrycie związku statystycznego nie oznacza, że naukowcy wiedzą, która zmiana genetyczna odpowiada za obserwowaną zależność.
Co więcej, wiele wariantów znajduje się w niekodujących fragmentach genomu. Nie zmieniają one bezpośrednio struktury białek, lecz mogą regulować ekspresję genów, wpływając na procesy komórkowe związane z rozwojem nowotworu.
Przeanalizowano 5116 wariantów genetycznych. Ponad 700 wykazało aktywność regulacyjną
Zespół badawczy wykorzystał technologię masowo równoległego testu reporterowego (MPRA), umożliwiającą jednoczesną ocenę tysięcy sekwencji DNA pod kątem ich wpływu na aktywność regulacyjną. Badanie objęło 5116 wariantów genetycznych, wytypowanych na podstawie wcześniejszych analiz ryzyka raka piersi.
Eksperymenty przeprowadzono z wykorzystaniem komórek raka piersi T-47D. Spośród wszystkich ocenianych wariantów 709 wykazało istotne różnice w aktywności regulacyjnej. Zmiany te znajdowały się w 140 regionach związanych z podatnością na zachorowanie. Oznacza to, że badacze uzyskali listę wariantów, które warto poddać dalszym analizom funkcjonalnym. Wyniki nie dowodzą jednak, że wszystkie zidentyfikowane zmiany bezpośrednio powodują raka piersi.
Gen CCDC88C może odgrywać ważną rolę w raku piersi ER+
Jednym z najważniejszych rezultatów badania było wskazanie genu CCDC88C jako prawdopodobnego celu regulacyjnego wariantu rs7153397. Dalsze eksperymenty sugerowały, że wariant ten może wpływać na ekspresję CCDC88C, wcześniej wiązanego z progresją i przerzutowaniem raka piersi. Naukowcy przeanalizowali także dane dotyczące nowotworów pochodzących od tysięcy pacjentek. Zaobserwowali, że:
- Ekspresja CCDC88C była wyższa w nowotworach ER+ niż w nowotworach ER−.
- W grupie pacjentek z rakiem piersi ER+ wyższa ekspresja CCDC88C wiązała się z korzystniejszym przeżyciem.
- Zależności te wskazują na potencjalne znaczenie genu dla biologii nowotworów hormonozależnych.
Co ważne, zaobserwowany związek z przeżyciem ma charakter statystyczny i nie potwierdza, że zwiększenie aktywności CCDC88C poprawia rokowanie.
Co odkrycie oznacza dla diagnostyki i leczenia raka piersi?
Nowe wyniki mogą pomóc naukowcom lepiej zrozumieć mechanizmy dziedzicznej podatności na raka piersi, szczególnie te związane z regulacją ekspresji genów. W dłuższej perspektywie badania funkcjonalne mogą wspierać rozwój dokładniejszych modeli przewidywania ryzyka genetycznego oraz identyfikację nowych celów terapeutycznych.
Jednak 709 wariantów nie stanowi obecnie gotowego panelu diagnostycznego. Konieczne są dalsze badania potwierdzające ich znaczenie biologiczne, wpływ na ryzyko zachorowania oraz przydatność kliniczną. Szczególnie istotne będzie ustalenie, czy działanie poszczególnych wariantów różni się pomiędzy podtypami raka piersi.
Główne wnioski
- Naukowcy z Institute of Cancer Research w Londynie przeanalizowali 5116 wariantów genetycznych związanych z ryzykiem raka piersi, identyfikując 709 zmian o istotnej aktywności regulacyjnej w 140 regionach DNA.
- Badanie pozwoliło wskazać gen CCDC88C jako prawdopodobny cel wariantu rs7153397. Odkrycie sugeruje nowy mechanizm genetyczny mogący wpływać na podatność na raka piersi.
- Wyższa ekspresja CCDC88C występowała w nowotworach piersi ER+ i wiązała się z korzystniejszym przeżyciem pacjentek z tym podtypem nowotworu.
- Wyniki opublikowane w „Human Genetics and Genomics Advances” mogą wspierać rozwój medycyny spersonalizowanej. Konieczne są jednak dalsze badania, zanim odkryte warianty znajdą zastosowanie w diagnostyce lub leczeniu raka piersi.
Źródło:
- https://www.cell.com/hgg-advances/fulltext/S2666-2477(26)00114-4
- https://www.icr.ac.uk/about-us/icr-news/detail/scientists-pinpoint-hundreds-of-genetic-variants-that-offer-new-insights-into-inherited-breast-cancer-risk
