Glejak wielopostaciowy (GBM) pozostaje jednym z najbardziej agresywnych nowotworów mózgu. Mimo operacji, radioterapii i chemioterapii choroba niemal zawsze nawraca, a średni czas przeżycia wynosi około 15 miesięcy. Najnowsze badanie zespołu z Uniwersytetu w Sydney, opublikowane w Nature Communications, rzuca nowe światło na przyczynę tych nawrotów. Naukowcy odkryli, że rzadkie komórki nowotworowe potrafią „przeprogramować się” podczas leczenia i wykorzystać gen płodności PRDM9, aby przetrwać chemioterapię i odbudować guz. To odkrycie otwiera drogę do zupełnie nowych strategii terapeutycznych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego glejak wielopostaciowy niemal zawsze nawraca po chemioterapii i jaka rola przypada rzadkim komórkom przetrwalnikowym.
- Jak gen płodności PRDM9 pomaga komórkom nowotworowym przetrwać leczenie, mimo że normalnie nie jest aktywny w tkankach somatycznych.
- W jaki sposób nowotwór wykorzystuje cholesterol jako mechanizm obronny przed chemioterapią i uszkodzeniami komórkowymi.
- Jakie nowe strategie terapeutyczne testują naukowcy, aby zapobiegać nawrotom glejaka wielopostaciowego w przyszłości.
Glejak wielopostaciowy – dlaczego tak często wraca?
Glejak wielopostaciowy stanowi około połowy wszystkich guzów mózgu i odpowiada za blisko 200 tysięcy zgonów rocznie na świecie. Pomimo intensywnych wysiłków badawczych – ponad 1250 badań klinicznych w ciągu ostatnich dwóch dekad – wskaźniki przeżycia nie uległy znaczącej poprawie.
Kluczowym problemem jest tzw. minimalna choroba resztkowa. Po zakończeniu leczenia w mózgu pozostaje niewielka populacja komórek nowotworowych, które nie giną pod wpływem chemioterapii. Z czasem właśnie one dają początek nawrotowi choroby.
Komórki „przetrwalnikowe” – niewidzialni wrogowie terapii
Badanie wykazało, że za nawroty odpowiada niewielka frakcja komórek tolerujących leki, określanych jako komórki przetrwalnikowe. W odpowiedzi na stres chemioterapeutyczny zmieniają one swój metabolizm i uruchamiają mechanizmy, które pozwalają im przetrwać w skrajnie niekorzystnych warunkach. Jak podkreśla główna autorka badania, profesor Lenka Munoz z Charles Perkins Center na Uniwersytecie w Sydney:
To pierwsze na świecie odkrycie, które zmienia naszą wiedzę na temat glejaka wielopostaciowego.
PRDM9 – nieoczekiwana rola genu płodności w mechanizmach oporności glejaka
Najbardziej zaskakującym elementem odkrycia jest rola genu PRDM9. Dotąd był on znany wyłącznie jako gen płodności, aktywny w komórkach rozrodczych na bardzo wczesnym etapie powstawania komórki jajowej i plemnika, długo przed zapłodnieniem. Nigdy wcześniej nie łączono go z nowotworami. Zespół z Sydney wykazał, że komórki glejaka wielopostaciowego potrafią „zrekrutować” PRDM9 podczas chemioterapii. W efekcie:
- uruchamiają produkcję cholesterolu,
- wzmacniają błony komórkowe,
- skuteczniej radzą sobie z uszkodzeniami wywołanymi lekami,
- zyskują zdolność do ponownego wzrostu guza po zakończeniu leczenia.
Profesor Munoz wyjaśnia mechanizm wprost:
Odkrywając, w jaki sposób komórki nowotworowe rekrutują gen płodności, aby przetrwać leczenie, otworzyliśmy drzwi nowym podejściom, które, mamy nadzieję, mogą doprowadzić do bezpieczniejszych i skuteczniejszych terapii.
Jak nowotwór „oszukuje” chemioterapię?
Chemioterapia zabija większość komórek nowotworowych, jednak w przypadku GBM część z nich potrafi się zaadaptować. PRDM9 działa jak biologiczna „peleryna niewidka” – wspiera produkcję cholesterolu, który chroni komórki przetrwalnikowe przed uszkodzeniami i umożliwia im przeżycie. Profesor Munoz podkreśla znaczenie tego odkrycia:
Chemioterapia zabija większość komórek nowotworowych, ale w przypadku glejaka wielopostaciowego niektóre przeżywają i są w stanie odtworzyć guz. Uważamy, że odkryliśmy ich sztuczkę przetrwania i potencjalne sposoby na zablokowanie tego procesu.
Nowa strategia leczenia – blokowanie PRDM9 i cholesterolu
Naukowcy sprawdzili, co stanie się, gdy zablokują PRDM9 lub odetną komórkom nowotworowym dostęp do cholesterolu. Wyniki były obiecujące:
- eliminacja komórek przetrwalnikowych w modelach laboratoryjnych,
- zahamowanie nawrotów guza w modelach zwierzęcych,
- znaczące wydłużenie przeżycia myszy leczonych skojarzeniem terapii.
Zespół opracował także nowy lek chemioterapeutyczny penetrujący do mózgu – WJA88 – i połączył go z lekiem obniżającym poziom cholesterolu, który był już wcześniej testowany u ludzi. Takie połączenie doprowadziło do zmniejszenia guzów i wydłużenia przeżycia przy minimalnych skutkach ubocznych. Dr George Joun, pierwszy autor publikacji, zaznacza:
PRDM9 nie jest aktywny w większości normalnych tkanek, co czyni go niezwykle selektywnym i obiecującym celem w terapii nowotworowej.
Współpraca z przemysłem i droga do badań klinicznych
Zespół z Uniwersytetu w Sydney rozpoczął współpracę z australijską firmą biotechnologiczną Syntara, aby opracować inhibitory PRDM9 i przetestować je w kolejnych modelach zwierzęcych. Następnym krokiem będzie ocena bezpieczeństwa i skuteczności, zanim możliwe stanie się rozpoczęcie badań u ludzi – proces ten może potrwać jeszcze kilka lat. Profesor Munoz podkreśla wagę tego etapu:
Dla pacjentów i ich rodzin zmagających się z glejakiem wielopostaciowym nawrót choroby jest nieunikniony. Te badania dają nadzieję na nowe strategie leczenia w przyszłości, których dotychczas nie było.
Czy to odkrycie pomoże także w innych nowotworach?
To pierwszy przypadek powiązania PRDM9 z rakiem, co może mieć szersze implikacje. Badacze przypuszczają, że podobny mechanizm może występować także w innych trudnych w leczeniu nowotworach, takich jak rak jajnika. W przyszłości planowane są badania sprawdzające tę hipotezę.
Jak zauważa profesor Munoz:
Nawrót raka to jedno z największych wyzwań w onkologii. Nasze badania pokazują, że poprzez bezpośrednie oddziaływanie na komórki przetrwalnikowe, nawrotom można zapobiegać w modelach przedklinicznych.
Główne wnioski
- PRDM9, znany dotąd wyłącznie jako gen płodności, został po raz pierwszy powiązany z rakiem i odgrywa kluczową rolę w nawrotach glejaka wielopostaciowego (GBM).
- Niewielka populacja komórek przetrwalnikowych przeprogramowuje metabolizm podczas chemioterapii, wykorzystując PRDM9 do produkcji cholesterolu i ochrony przed uszkodzeniami.
- Zablokowanie PRDM9 lub szlaku cholesterolu eliminuje komórki przetrwalnikowe i znacząco poprawia przeżycie w modelach zwierzęcych.
- Odkrycie otwiera drogę do nowych, bardziej selektywnych terapii, które mogą zapobiegać nawrotom GBM i potencjalnie innych trudnych w leczeniu nowotworów.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s41467-025-65888-5
