Guzy nowotworowe nie są odizolowanymi skupiskami nieprawidłowych komórek. Funkcjonują w złożonym mikrośrodowisku, które obejmuje naczynia krwionośne, komórki odpornościowe, fibroblasty oraz włókna nerwowe. Najnowszy artykuł przeglądowy opublikowany w czasopiśmie „Genes & Diseases” pokazuje, że komunikacja między nerwami, a guzem może wpływać na wzrost nowotworu, powstawanie przerzutów, reakcję immunologiczną i skuteczność leczenia. Lepsze poznanie tej zależności otwiera możliwość opracowania terapii ukierunkowanych na neuronalne mechanizmy rozwoju raka.
Z tego artykułu dowiesz się…
- W jaki sposób nerwy komunikują się z komórkami nowotworowymi i jak ta dwukierunkowa relacja może wpływać na rozwój raka.
- Jakie jest znaczenie inwazji okołonerwowej, aksonogenezy i neurogenezy w progresji choroby oraz powstawaniu przerzutów.
- Jak sygnalizacja neuronalna zmienia mikrośrodowisko guza, odpowiedź immunologiczną i wrażliwość nowotworu na leczenie.
- Dlaczego oś nerw–guz może stać się celem innowacyjnych terapii przeciwnowotworowych oraz metod łagodzenia bólu związanego z rakiem.
Guzy nowotworowe pozostają w stałym kontakcie z układem nerwowym
Przez wiele lat włókna nerwowe obecne w obrębie guzów postrzegano przede wszystkim jako struktury biernie zajmowane lub uszkadzane przez rozwijający się nowotwór. Postęp badań nad mikrośrodowiskiem guza pokazuje jednak, że ich rola jest znacznie bardziej złożona. Nerwy mogą aktywnie regulować zachowanie komórek nowotworowych, natomiast guz jest w stanie wpływać na położenie, gęstość i funkcjonowanie włókien nerwowych. Powstaje w ten sposób dwukierunkowy układ komunikacyjny, określany jako oś nerw–guz.
Autorzy artykułu przeglądowego „Understanding nerve–tumor interactions: From basic biology to therapeutic innovation” skupili się przede wszystkim na znaczeniu obwodowego układu nerwowego w rozwoju niepochodzących z układu nerwowego guzów litych. Jak wskazują, komunikacja między nerwami, a nowotworem może uczestniczyć w inicjacji choroby, jej progresji, naciekaniu sąsiednich tkanek, powstawaniu przerzutów oraz rozwoju oporności na leczenie. Oś nerw–guz nie działa jednak w izolacji. W komunikacji tej uczestniczą również komórki odpornościowe, fibroblasty związane z nowotworem, komórki śródbłonka i pozostałe elementy podścieliska. Z tego względu autorzy mówią o złożonej sieci zależności między układem nerwowym, nowotworem i odpornością.
Jak nerwy mogą wspierać rozwój nowotworu?
Komórki nerwowe przekazują informacje za pośrednictwem impulsów elektrycznych oraz wydzielanych substancji, takich jak neuroprzekaźniki, neuropeptydy i czynniki wzrostu. Cząsteczki te mogą oddziaływać nie tylko na inne neurony, ale również na komórki nowotworowe wyposażone w odpowiednie receptory. W zależności od rodzaju nowotworu oraz obecnych w jego otoczeniu włókien nerwowych sygnalizacja neuronalna może:
- pobudzać proliferację komórek nowotworowych,
- ułatwiać ich migrację i naciekanie sąsiednich tkanek,
- wspierać angiogenezę, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych,
- zmieniać metabolizm komórek guza,
- osłabiać miejscową odpowiedź przeciwnowotworową,
- zwiększać zdolność komórek do tworzenia przerzutów,
- wpływać na odpowiedź na chemioterapię, radioterapię i immunoterapię.
Znaczenie mogą mieć między innymi szlaki adrenergiczne, cholinergiczne i czuciowe. Ich działanie nie jest jednak jednakowe we wszystkich nowotworach. Ten sam rodzaj sygnału może wywoływać odmienne efekty w zależności od typu guza, jego lokalizacji, stadium choroby oraz składu mikrośrodowiska. Dlatego nie można obecnie przyjąć, że zahamowanie aktywności określonej grupy nerwów będzie uniwersalną metodą leczenia raka. Konieczne jest dokładne poznanie mechanizmów charakterystycznych dla poszczególnych nowotworów.
Dwukierunkowa komunikacja: rak również przebudowuje nerwy
Interakcja nie ogranicza się do wpływu układu nerwowego na guz. Komórki nowotworowe mogą wydzielać czynniki neurotroficzne i cząsteczki kierujące wzrostem aksonów, a tym samym przyciągać włókna nerwowe do swojego mikrośrodowiska. W efekcie w obrębie guza może zwiększać się gęstość unerwienia. Nowo powstałe lub przebudowane połączenia dostarczają kolejnych sygnałów sprzyjających rozwojowi nowotworu. Tworzy się dodatnie sprzężenie zwrotne: guz pobudza rozwój włókien nerwowych, natomiast nerwy uwalniają cząsteczki wspierające wzrost i rozsiew komórek nowotworowych.
W procesie tym ważną rolę mogą odgrywać także komórki Schwanna, które w prawidłowych warunkach otaczają i wspierają włókna obwodowego układu nerwowego. Pod wpływem nowotworu mogą one zmieniać swoje właściwości, przemieszczać się w stronę guza i uczestniczyć w przebudowie jego podścieliska. Autorzy przeglądu wskazują, że właśnie ta zdolność nowotworu do wykorzystywania fizjologicznych mechanizmów rozwoju i regeneracji układu nerwowego może stanowić jeden z istotnych elementów progresji choroby.
Inwazja okołonerwowa, aksonogeneza i neurogeneza – trzy kluczowe procesy
W interakcjach między nerwami, a nowotworem szczególne znaczenie mają trzy powiązane ze sobą zjawiska: inwazja okołonerwowa, aksonogeneza i neurogeneza.
Inwazja okołonerwowa
Inwazja okołonerwowa polega na naciekaniu przez komórki nowotworowe przestrzeni znajdującej się wokół nerwów lub w obrębie ich osłonek. Nie jest to jedynie przypadkowy efekt miejscowego rozrostu guza. Nerwy mogą tworzyć dla komórek nowotworowych specyficzną drogę migracji, ułatwiającą naciekanie kolejnych obszarów.
Zjawisko to obserwuje się między innymi w nowotworach trzustki, prostaty, głowy i szyi, dróg żółciowych, żołądka oraz jelita grubego. Jego obecność bywa związana z bardziej agresywnym przebiegiem choroby, większym ryzykiem wznowy i gorszym rokowaniem. Inwazja struktur nerwowych może ponadto odpowiadać za część dolegliwości bólowych występujących u chorych onkologicznych.
Aksonogeneza
Aksonogeneza oznacza wzrost nowych wypustek istniejących neuronów w kierunku guza i do jego wnętrza. Komórki nowotworowe mogą stymulować ten proces przez wydzielanie czynników wzrostu nerwów i cząsteczek kierujących rozwojem aksonów.
Rosnąca liczba włókien nerwowych zwiększa możliwości wymiany sygnałów między układem nerwowym, a komórkami guza. W niektórych rodzajach raka większa gęstość unerwienia wiąże się z bardziej zaawansowaną chorobą i mniej korzystnymi wynikami leczenia.
Neurogeneza
Neurogeneza jest procesem powstawania nowych neuronów lub komórek o właściwościach neuronalnych. W kontekście choroby nowotworowej może prowadzić do bardziej rozległej przebudowy lokalnej sieci nerwowej.
Mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania sugerują jednak, że guzy mogą wykorzystywać komórki progenitorowe oraz sygnały rozwojowe, aby stworzyć środowisko sprzyjające powstawaniu nowych elementów układu nerwowego. Zjawiska tego nie należy utożsamiać z samym rozrostem istniejących włókien, charakterystycznym dla aksonogenezy.
Nerwy mogą wpływać na odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi
Jednym z najważniejszych kierunków badań jest oddziaływanie nerwów na komórki układu odpornościowego obecne w mikrośrodowisku guza. Limfocyty T, komórki NK, makrofagi, komórki dendrytyczne i inne populacje immunologiczne posiadają receptory reagujące na neuroprzekaźniki oraz neuropeptydy. Sygnały neuronalne mogą więc zmieniać sposób, w jaki układ odpornościowy rozpoznaje i zwalcza komórki nowotworowe. W określonych warunkach prowadzą do osłabienia aktywności cytotoksycznych limfocytów T, zmiany funkcji makrofagów lub nasilenia procesów zapalnych sprzyjających progresji choroby.
Nerwy mogą również oddziaływać na fibroblasty związane z nowotworem i naczynia krwionośne. Przebudowane w ten sposób mikrośrodowisko ułatwia komórkom guza przeżycie, migrację oraz unikanie odpowiedzi immunologicznej. Powstaje zatem układ obejmujący co najmniej trzy wzajemnie powiązane elementy: komórki nerwowe, nowotworowe i odpornościowe. Poznanie tych zależności może mieć znaczenie dla rozwoju immunoterapii, ponieważ część mechanizmów oporności na leczenie może być pośrednio regulowana przez sygnalizację neuronalną.
Czy oś nerw–guz może stać się celem leczenia raka?
Rosnąca wiedza o neurobiologii nowotworów wskazuje kilka potencjalnych strategii terapeutycznych. Jedną z nich jest hamowanie receptorów, za pośrednictwem których neuroprzekaźniki oddziałują na komórki nowotworowe albo odpornościowe. Badane podejścia obejmują między innymi:
- blokowanie wybranych szlaków neuroprzekaźnikowych,
- hamowanie czynników neurotroficznych i ich receptorów,
- ograniczanie wzrostu włókien nerwowych w obrębie guza,
- przeciwdziałanie inwazji okołonerwowej,
- modulowanie aktywności określonych grup neuronów,
- łączenie terapii ukierunkowanych na nerwy z immunoterapią lub standardowym leczeniem przeciwnowotworowym.
Szczególne zainteresowanie budzi możliwość wykorzystania znanych leków neuroaktywnych w nowych wskazaniach. Należą do nich preparaty oddziałujące na układy adrenergiczny, cholinergiczny, serotoninergiczny lub na receptory neuropeptydów. Ponieważ część tych substancji jest już stosowana w innych chorobach, naukowcy dysponują danymi dotyczącymi ich farmakologii i bezpieczeństwa.
Nie oznacza to jednak, że leki neurologiczne, psychiatryczne lub kardiologiczne mogą być obecnie samodzielnie wykorzystywane w leczeniu raka poza zatwierdzonymi wskazaniami. Większość koncepcji związanych z blokowaniem osi nerw–guz znajduje się na etapie badań podstawowych, przedklinicznych albo wczesnej oceny klinicznej. Konieczne jest ustalenie, u których pacjentów, w jakiej dawce i w połączeniu z jakimi metodami takie postępowanie może przynieść korzyść.
Terapie ukierunkowane na nerwy mogą również ograniczać ból nowotworowy
Inwazja okołonerwowa, stan zapalny i mechaniczny ucisk na struktury nerwowe mogą prowadzić do rozwoju bólu nowotworowego. Jednocześnie substancje uwalniane przez guz uwrażliwiają zakończenia nerwów czuciowych, obniżając próg odczuwania bodźców bólowych. Z tego powodu terapie ukierunkowane na komunikację nerw–guz mogą mieć podwójne zastosowanie. Z jednej strony potencjalnie ograniczałyby mechanizmy wspierające rozwój nowotworu, a z drugiej pomagałyby zmniejszać dolegliwości bólowe i poprawiać jakość życia pacjentów.
Podejście takie wymaga jednak ostrożności. Układ nerwowy odpowiada za wiele podstawowych funkcji organizmu, dlatego jego zbyt szerokie zahamowanie mogłoby powodować poważne działania niepożądane. Celem badań jest zatem odnalezienie mechanizmów charakterystycznych dla guza i jego bezpośredniego otoczenia.
Nowe technologie pozwalają dokładniej mapować dialog między nerwami a guzem
Rozwój neuroonkologii stał się możliwy dzięki narzędziom pozwalającym analizować pojedyncze komórki i ich położenie w tkance. Sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek umożliwia określenie, jakie geny są aktywne w poszczególnych populacjach komórek nowotworowych, nerwowych, odpornościowych i podścieliskowych. Z kolei transkryptomika przestrzenna zachowuje informację o lokalizacji komórek w obrębie guza. Pozwala dzięki temu sprawdzić, które populacje znajdują się w pobliżu włókien nerwowych i w jaki sposób ich aktywność zmienia się zależnie od odległości od nerwu. Ważną rolę odgrywają również:
- techniki śledzenia przebiegu włókien nerwowych,
- zaawansowane obrazowanie tkanek,
- modele organoidowe i hodowle łączące neurony z komórkami raka,
- przestrzenne analizy białek i metabolitów,
- metody genetycznej oraz farmakologicznej modulacji aktywności neuronów.
Połączenie tych technologii może pomóc w tworzeniu szczegółowych map unerwienia różnych nowotworów. W przyszłości takie mapy mogłyby wskazywać biomarkery rokownicze, przewidywać odpowiedź na leczenie i ułatwiać kwalifikowanie pacjentów do terapii ingerujących w oś nerw–guz.
Od badań podstawowych do praktyki klinicznej
Mimo obiecujących wyników neurobiologia raka pozostaje młodą dziedziną. Wiele dotychczasowych obserwacji pochodzi z modeli komórkowych i zwierzęcych, dlatego ich znaczenie kliniczne wymaga potwierdzenia w badaniach z udziałem pacjentów. Jednym z największych wyzwań jest zróżnicowanie oddziaływania poszczególnych rodzajów nerwów. Włókna współczulne, przywspółczulne i czuciowe mogą pełnić odmienne, a niekiedy przeciwstawne funkcje. Efekt ich aktywności zależy także od rodzaju nowotworu oraz etapu choroby. Strategia skuteczna w jednym guzie nie musi więc przynosić korzyści w innym.
Potrzebne jest również opracowanie biomarkerów pozwalających wskazać pacjentów, u których sygnalizacja neuronalna rzeczywiście odgrywa istotną rolę w progresji choroby. Mogą nimi być między innymi gęstość włókien nerwowych, obecność inwazji okołonerwowej, ekspresja receptorów neuroprzekaźników lub określony profil molekularny mikrośrodowiska guza.
Główne wnioski
- Artykuł przeglądowy opublikowany w „Genes & Diseases” wskazuje, że guzy nie są izolowanymi masami komórek, lecz funkcjonują w złożonym mikrośrodowisku obejmującym również włókna nerwowe.
- Komunikacja w obrębie osi nerw–guz jest dwukierunkowa: nerwy mogą wspierać proliferację, przerzuty i oporność na leczenie, natomiast nowotwór może pobudzać wzrost oraz przebudowę pobliskich włókien nerwowych.
- Inwazja okołonerwowa, aksonogeneza i neurogeneza są związane z bardziej agresywnym przebiegiem wielu nowotworów, gorszym rokowaniem oraz występowaniem bólu nowotworowego.
- Potencjalne strategie leczenia obejmują blokowanie sygnalizacji neuroprzekaźnikowej, czynników wzrostu nerwów i innych mechanizmów osi nerw–guz, jednak większość tych rozwiązań nadal wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych.
Źródło:
- Liangzhan Sun i wsp., „Understanding nerve–tumor interactions: From basic biology to therapeutic innovation”, „Genes & Diseases”, tom 13, numer 4, 2026, artykuł 101955. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004441
