Rak trzustki należy do najbardziej agresywnych nowotworów i od lat pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej onkologii. Choroba często rozwija się bezobjawowo, jest wykrywana w zaawansowanym stadium, a dostępne metody leczenia przynoszą ograniczone efekty. Jednym z powodów jest specyficzne mikrośrodowisko guza, które skutecznie chroni komórki nowotworowe przed atakiem układu odpornościowego.
Naukowcy z University of Chicago opracowali jednak innowacyjną strategię, która może pomóc przełamać tę barierę. W badaniu opublikowanym na łamach Science Advances wykorzystali genetycznie zmodyfikowany szczep bakterii Bifidobacterium longum, aby dostarczyć substancję pobudzającą układ odpornościowy bezpośrednio do wnętrza guza. Wyniki przedkliniczne pokazują, że terapia skutecznie spowalniała wzrost raka trzustki, a jej działanie było jeszcze silniejsze po połączeniu z chemioterapią, radioterapią lub immunoterapią.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Na czym polega nowa terapia BifidoSumIL-2 wykorzystująca genetycznie modyfikowane bakterie jelitowe w leczeniu raka trzustki.
- Jakie są wyniki badania opublikowanego w „Science Advances” oraz dowiesz się, jak terapia wpływa na aktywność limfocytów T i wzrost guza.
- Dlaczego Bifidobacterium longum jest obiecującym nośnikiem leków przeciwnowotworowych i w jaki sposób trafia bezpośrednio do guza.
- Jakie możliwości daje łączenie nowej terapii z chemioterapią, radioterapią i immunoterapią oraz jakie wyzwania pozostają przed rozpoczęciem badań klinicznych.
Dlaczego rak trzustki jest tak trudny do leczenia?
Rak trzustki od wielu lat pozostaje jednym z nowotworów o najgorszym rokowaniu. Jednym z największych problemów jest tzw. zimne mikrośrodowisko guza, czyli stan, w którym komórki nowotworowe skutecznie blokują aktywność układu odpornościowego. W przeciwieństwie do wielu innych nowotworów, w których immunoterapia potrafi pobudzić limfocyty T do skutecznego niszczenia komórek rakowych, guz trzustki ogranicza napływ i aktywność tych komórek. W efekcie nawet nowoczesne leki immunologiczne często okazują się niewystarczająco skuteczne. To właśnie pokonanie tej bariery było głównym celem zespołu badawczego z University of Chicago.
BifidoSumIL-2 – bakterie jako nośnik immunoterapii
Nowa terapia otrzymała nazwę BifidoSumIL-2. Jej podstawę stanowi zmodyfikowany genetycznie szczep bakterii Bifidobacterium longum, naturalnie występującej w ludzkim przewodzie pokarmowym i powszechnie uznawanej za bezpieczny probiotyk. Bakterie zostały zaprogramowane tak, aby produkowały SumIL-2 – zmodyfikowaną postać interleukiny-2 (IL-2).
Interleukina-2 jest jedną z najważniejszych cząsteczek pobudzających odpowiedź immunologiczną. Aktywuje limfocyty T odpowiedzialne za niszczenie komórek nowotworowych. Problem polega jednak na tym, że klasyczna terapia IL-2 może powodować poważne działania niepożądane oraz pobudzać także komórki regulatorowe, które osłabiają odpowiedź przeciwnowotworową. Zmodyfikowana wersja SumIL-2 została zaprojektowana tak, aby:
- selektywnie aktywować limfocyty T zwalczające nowotwór,
- ograniczać aktywację limfocytów T regulatorowych,
- działać przede wszystkim w obrębie guza.
Bakterie trafiają dokładnie tam, gdzie są potrzebne
Jednym z najbardziej innowacyjnych elementów terapii jest wykorzystanie naturalnych właściwości bakterii Bifidobacterium longum. Jest to bakteria beztlenowa, która rozwija się wyłącznie w środowisku o bardzo niskim stężeniu tlenu. Takie warunki występują właśnie wewnątrz wielu guzów litych, w tym raka trzustki.
Zdrowe tkanki zawierają znacznie więcej tlenu, dlatego bakterie nie są w nich w stanie się namnażać i szybko zostają usunięte przez organizm. Dzięki temu po podaniu ogólnoustrojowym bakterie naturalnie gromadzą się w obrębie guza, gdzie rozpoczynają produkcję SumIL-2. Można więc powiedzieć, że działają jak mikroskopijne fabryki leków pracujące dokładnie tam, gdzie terapia jest najbardziej potrzebna.
Interdyscyplinarna współpraca naukowców
Opracowanie nowej technologii wymagało współpracy specjalistów z wielu dziedzin. „To było przedsięwzięcie o charakterze wysoce interdyscyplinarnym” – powiedział dr Mark Mimee, adiunkt mikrobiologii na Uniwersytecie Chicagowskim. „Musieliśmy zgromadzić ludzi znających się na bakteriach, nowotworach i układzie odpornościowym, aby to osiągnąć”. Jak podkreślają autorzy, projekt połączył wiedzę z zakresu:
- biologii syntetycznej,
- mikrobiologii,
- immunologii,
- onkologii,
- radioterapii.
Dlaczego wybrano właśnie Bifidobacterium?
Bifidobacterium jest dobrze znane jako składnik wielu probiotyków oraz produktów fermentowanych. Jednocześnie jego wykorzystanie w terapii nowotworów nie jest proste.
Bifidobacterium nie jest najłatwiejszym organizmem do pracy – powiedział Mimee. Jest beztlenowy, rośnie powoli, a narzędzia genetyczne do manipulacji nim są znacznie bardziej ograniczone w porównaniu z bakteriami modelowymi, takimi jak E. coli. Wiele pracy polegało na znalezieniu sposobu na jego niezawodną inżynierię.
Mimo tych trudności naukowcom udało się stworzyć stabilny szczep zdolny do produkcji terapeutycznego białka bezpośrednio w obrębie guza.
Leczenie pobudziło limfocyty T i zahamowało wzrost guza
Badania przeprowadzono na modelach zwierzęcych raka trzustki. Zaobserwowano, że BifidoSumIL-2:
- selektywnie gromadził się w obrębie guzów,
- aktywował odpowiedź immunologiczną,
- zwiększał liczbę limfocytów T CD8+ odpowiedzialnych za niszczenie komórek nowotworowych,
- spowalniał wzrost guza.
Oznacza to, że terapia nie tylko dostarczała lek do miejsca choroby, ale również zmieniała mikrośrodowisko nowotworu z immunologicznie „zimnego” na bardziej podatne na działanie układu odpornościowego.
Terapia działała jeszcze skuteczniej w połączeniu z innymi metodami leczenia
Jednym z najważniejszych odkryć badania było to, że nowa terapia bardzo dobrze współpracowała z już stosowanymi metodami leczenia. Połączenie BifidoSumIL-2 z:
- chemioterapią,
- radioterapią,
- immunoterapią anty-PD-L1,
prowadziło do jeszcze skuteczniejszego zahamowania wzrostu guza oraz wydłużenia przeżycia w porównaniu z każdą metodą stosowaną osobno.
Ten potencjał łączenia jest jednym z najważniejszych odkryć badania; BifidoSumIL-2 nie działa tylko samodzielnie, ale także w połączeniu z radioterapią, chemioterapią i immunoterapią – powiedział Weichselbaum.
Badania są na wczesnym etapie
Mimo bardzo obiecujących wyników autorzy podkreślają, że terapia znajduje się jeszcze na etapie badań przedklinicznych. Do tej pory BifidoSumIL-2 nie było testowane u ludzi. Kolejne etapy badań będą musiały odpowiedzieć na kilka kluczowych pytań dotyczących:
- długoterminowego bezpieczeństwa,
- możliwych działań niepożądanych,
- trwałości odpowiedzi immunologicznej,
- możliwości podawania bakterii drogą doustną zamiast w formie iniekcji,
- skuteczności w połączeniu z nowoczesnymi terapiami celowanymi, w tym inhibitorami KRAS.
„Bakterie jako leki” mogą stać się nowym kierunkiem onkologii
Badanie wpisuje się w dynamicznie rozwijający się nurt określany mianem „bacteria as medicines”, czyli wykorzystania genetycznie modyfikowanych bakterii jako nośników terapii. Takie podejście pozwala dostarczać substancje lecznicze bezpośrednio do guza, ograniczając jednocześnie ich działanie w zdrowych tkankach, co może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych.
Jeżeli kolejne badania potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo tej technologii u ludzi, może ona znaleźć zastosowanie nie tylko w leczeniu raka trzustki, ale również innych nowotworów litych o podobnym mikrośrodowisku.
Nowa strategia może zwiększyć skuteczność immunoterapii raka trzustki
Rak trzustki nadal pozostaje jednym z najtrudniejszych nowotworów do leczenia, dlatego poszukiwanie nowych metod terapeutycznych ma ogromne znaczenie. Wyniki badania opublikowanego w Science Advances pokazują, że genetycznie modyfikowane bakterie probiotyczne mogą skutecznie dostarczać immunoterapię bezpośrednio do guza, aktywując limfocyty T i wzmacniając odpowiedź przeciwnowotworową.
Choć terapia BifidoSumIL-2 wymaga jeszcze badań klinicznych z udziałem ludzi, jej zdolność do współpracy z chemioterapią, radioterapią i immunoterapią czyni ją jedną z najbardziej obiecujących strategii rozwijanych obecnie w leczeniu raka trzustki.
Główne wnioski
- Badanie opublikowane w „Science Advances” wykazało, że zmodyfikowane bakterie Bifidobacterium longum (BifidoSumIL-2) mogą dostarczać terapię immunologiczną bezpośrednio do guzów trzustki, pobudzając limfocyty T zwalczające nowotwór.
- Terapia spowalniała wzrost raka trzustki i zmieniała mikrośrodowisko guza, zwiększając aktywność przeciwnowotworowych limfocytów T CD8+.
- Najlepsze efekty uzyskano podczas terapii skojarzonej. Połączenie BifidoSumIL-2 z chemioterapią, radioterapią lub immunoterapią anty-PD-L1 skuteczniej kontrolowało rozwój guza i wydłużało przeżycie w modelach przedklinicznych.
- Choć wyniki są bardzo obiecujące, BifidoSumIL-2 nie był jeszcze testowany u ludzi. Przed ewentualnym zastosowaniem klinicznym konieczne są badania oceniające bezpieczeństwo, skuteczność i możliwość podawania terapii pacjentom.
Źródło:
- https://www.uchicagomedicine.org/forefront/cancer-articles/engineered-gut-bacteria-show-promise-against-pancreatic-cancer
- https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1388
