Leki biologiczne zmieniły leczenie wielu nowotworów, chorób autoimmunologicznych i zapalnych. Ich stosowanie w ciąży pozostaje jednak wyzwaniem, ponieważ terapeutyczne przeciwciała IgG mogą być aktywnie transportowane przez łożysko do płodu. Naukowcy z Uniwersytetu w Oslo i Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo odkryli mechanizm, który może umożliwić projektowanie leków biologicznych ograniczających ekspozycję płodu bez utraty długiego czasu działania terapii.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak łożysko odróżnia przeciwciała IgG od albuminy i dlaczego odkrycie tego mechanizmu może mieć znaczenie dla stosowania leków biologicznych w czasie ciąży.
- Jaką rolę w transporcie przeciwciał z organizmu matki do płodu odgrywa noworodkowy receptor Fc (FcRn) oraz dlaczego albumina zachowuje się w łożysku inaczej niż IgG.
- Jak połączenie terapeutycznych przeciwciał z albuminą może ograniczać ekspozycję płodu na lek, jednocześnie pozwalając zachować jego długi okres półtrwania w organizmie matki.
- Jak zmodyfikowane przeciwciała sprawdziły się w modelu płodowej i noworodkowej małopłytkowości alloimmunologicznej (FNAIT) oraz dlaczego wyniki mogą otworzyć drogę do nowej generacji leków biologicznych.
Łożysko potrafi odróżnić przeciwciała IgG od albuminy
Badanie opublikowane w „Science Immunology” dotyczy noworodkowego receptora Fc (FcRn). Receptor ten wiąże dwa najliczniej występujące białka we krwi – przeciwciała IgG oraz albuminę. W komórkach śródbłonka FcRn chroni oba białka przed degradacją wewnątrzkomórkową, dzięki czemu mogą długo pozostawać w krążeniu. Naukowcy wykazali jednak, że w łożysku sytuacja wygląda inaczej. FcRn selektywnie uczestniczy w transporcie IgG do płodu, podczas gdy albumina jest w znacznym stopniu wykluczana z tego procesu.
To przede wszystkim odkrycie, jak działa łożysko. Od dziesięcioleci wiemy, że FcRn wiąże zarówno IgG, jak i albuminę, jednak tylko IgG dociera do płodu poprzez mechanizm zależny od FcRn. Wykazaliśmy, że łożysko ma niezwykłą zdolność rozróżniania tych dwóch rozpuszczalnych białek, ujawniając poziom selektywności biologicznej, który wcześniej nie był rozpoznawany – mówi profesor Jan Terje Andersen, który kierował badaniami na Uniwersytecie w Oslo i Szpitalu Uniwersyteckim w Oslo.
Badacze wykorzystali ludzkie łożyska po porodzie
Aby dokładniej poznać ten mechanizm, zespół zastosował kilka uzupełniających się modeli. Badania przeprowadzono na konwencjonalnych i genetycznie humanizowanych modelach mysich, a także przy użyciu zaawansowanego systemu perfuzji ludzkiego łożyska ex vivo.
W ostatnim przypadku wykorzystywano łożyska pobrane bezpośrednio po porodzie. Wyniki uzyskane w poszczególnych modelach były spójne: przeciwciała IgG były skutecznie transportowane przez łożysko, natomiast albumina nie. To właśnie ta różnica stała się punktem wyjścia do opracowania koncepcji nowych leków biologicznych.
Lek może działać długo, ale w mniejszym stopniu docierać do płodu
Naukowcy połączyli albuminę z terapeutycznymi przeciwciałami IgG. Powstałe w ten sposób cząsteczki zachowywały długi, zależny od FcRn okres półtrwania w osoczu, a jednocześnie ich transport przez łożysko był znacznie ograniczony. Jeszcze lepsze rezultaty uzyskano, łącząc fragmenty przeciwciał z genetycznie zmodyfikowanym wariantem albuminy QMP, zoptymalizowanym pod kątem wiązania z ludzkim FcRn.
Wyniki sugerują, że dzięki racjonalnemu projektowaniu białek można wpływać na dwa istotne parametry jednocześnie – utrzymywać długi okres półtrwania leku w organizmie matki i ograniczać ekspozycję rozwijającego się płodu.
Zamiast zastanawiać się, czy istniejące leki biologiczne są bezpieczne do stosowania w czasie ciąży, nasze odkrycia pokazują, że możemy je teraz zaprojektować inaczej – mówi Andersen.
Metodę sprawdzono w modelu powikłania ciąży
Koncepcję zweryfikowano również w modelach chorobowych. Badacze wykorzystali mysi model płodowej i noworodkowej małopłytkowości alloimmunologicznej (FNAIT). Jest to potencjalnie zagrażające życiu powikłanie ciąży, w którym przeciwciała matki atakują płytki krwi płodu. Zastosowanie zmodyfikowanych przeciwciał wiązało się ze znacznym zmniejszeniem ekspozycji płodu oraz ograniczeniem związanych z nią niepożądanych skutków u potomstwa.
To ważny etap badań, jednak przedstawiona technologia nie oznacza jeszcze, że dostępne obecnie leki biologiczne stały się bezpieczne dla wszystkich kobiet w ciąży. Wyniki wskazują przede wszystkim nowy kierunek projektowania przyszłych terapii, który będzie wymagał dalszej oceny przed zastosowaniem klinicznym.
Nowa generacja leków biologicznych dla kobiet w ciąży?
Znaczenie odkrycia może rosnąć wraz z coraz szerszym wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorób przewlekłych u kobiet w wieku rozrodczym. Obecnie decyzje terapeutyczne w czasie ciąży wymagają indywidualnego bilansowania korzyści wynikających z kontroli choroby matki i potencjalnego ryzyka dla płodu.
Łożysko selektywnie transportuje ochronne przeciwciała IgG, zapobiegając jednocześnie przenikaniu albuminy. Dzięki zrozumieniu tego, mamy teraz możliwość opracowania nowej generacji leków biologicznych, które łączą długotrwałą skuteczność z poprawą bezpieczeństwa w czasie ciąży. To badanie pokazuje, jak fundamentalne odkrycia w biologii mogą bezpośrednio inspirować projektowanie lepszych leków – podsumowuje Andersen.
Główne wnioski
- Naukowcy z Uniwersytetu w Oslo i Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo wykazali, że łożysko selektywnie transportuje przeciwciała IgG do płodu, jednocześnie w znacznym stopniu wykluczając albuminę, mimo że receptor FcRn wiąże oba białka.
- Badacze wykorzystali odkryty mechanizm do zaprojektowania cząsteczek łączących terapeutyczne przeciwciała lub ich fragmenty z albuminą. Pozwoliło to ograniczyć transport przez łożysko przy jednoczesnym zachowaniu długiego, zależnego od FcRn okresu półtrwania w osoczu.
- Jeszcze lepszy efekt uzyskano dzięki wariantowi albuminy QMP, zoptymalizowanemu pod kątem wiązania z ludzkim receptorem FcRn. Wyniki potwierdzono m.in. w systemie perfuzji ludzkiego łożyska ex vivo.
- W mysim modelu płodowej i noworodkowej małopłytkowości alloimmunologicznej (FNAIT) zmodyfikowane przeciwciała znacząco ograniczyły ekspozycję płodu i związane z nią niepożądane skutki. Technologia wymaga jednak dalszych badań przed zastosowaniem klinicznym.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aee5151
- University of Oslo
- Ullevaal University Hospital
