Stres doświadczany we wczesnym okresie życia może pozostawić długotrwały ślad epigenetyczny w mózgu i zwiększać podatność na stres w dorosłości. Badania na myszach wykazały zmiany w brzusznym obszarze nakrywki (VTA), będącym ważnym elementem układu nagrody. Naukowcy zidentyfikowali mechanizm SETD7/H3K4me1, który może uczestniczyć w swoistym „przygotowaniu” mózgu do silniejszej reakcji na późniejsze stresory.
Z tego artykułu dowiesz się…
- W jaki sposób stres we wczesnym okresie życia może pozostawiać długotrwały ślad epigenetyczny w mózgu i wpływać na reakcję na stres w dorosłości.
- Jaka jest rola mechanizmu SETD7/H3K4me1 oraz brzusznego obszaru nakrywki (VTA) w zwiększaniu podatności na późniejsze stresory.
- Jak zmiany epigenetyczne wpływały na aktywność neuronów dopaminergicznych i zachowanie myszy poddawanych stresowi.
- Dlaczego wyniki badania opublikowanego w „Neuron” nie mogą być bezpośrednio odnoszone do ludzi i jakie znaczenie mogą mieć dla dalszych badań nad odpornością na stres.
Stres z dzieciństwa może pozostawiać biologiczny ślad
Negatywne doświadczenia we wczesnym okresie życia są wiązane ze zwiększonym ryzykiem depresji, zaburzeń lękowych oraz zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych w późniejszych latach. Jedno z kluczowych pytań dotyczy jednak tego, w jaki sposób doświadczenia z dzieciństwa mogą powodować zmiany utrzymujące się w mózgu przez długi czas.
Badanie opublikowane w czasopiśmie „Neuron” wskazuje na możliwą rolę epigenetyki, czyli mechanizmów regulujących aktywność genów bez zmiany samej sekwencji DNA. Naukowcy skoncentrowali się na brzusznym obszarze nakrywki (VTA) śródmózgowia. Znajdujące się tam neurony dopaminergiczne uczestniczą m.in. w funkcjonowaniu układu nagrody i odpowiedzi na stres.
Naukowcy odtworzyli stres wczesnego życia u myszy
Badanie przeprowadzono na myszach C57BL/6J. Model stresu wczesnego życia (ELS) obejmował okres od 10. do 17. dnia po urodzeniu. Młode zwierzęta oddzielano od matki na 3–4 godziny, a ponadto ograniczano ilość materiału dostępnego do budowy gniazda.
Następnie naukowcy przeanalizowali zmiany epigenetyczne w VTA. Wykorzystali m.in. spektrometrię masową, sekwencjonowanie RNA, wektory wirusowe pozwalające manipulować ekspresją Setd7, elektrofizjologię patch-clamp oraz testy behawioralne. Analizy wykazały, że aż 75% zmian modyfikacji histonów związanych było ze stanami chromatyny określanymi jako permisywne, otwarte, aktywne, pobudzone lub zrównoważone.
SETD7 i H3K4me1 mogą odpowiadać za „pamięć” stresu
Szczególną uwagę badaczy zwróciła monometylacja lizyny 4 histonu H3 – H3K4me1 – oraz enzym SETD7. H3K4me1 jest modyfikacją histonową związaną m.in. z regulacją dostępności chromatyny i aktywności elementów regulatorowych genomu. Po stresie wczesnego życia stwierdzono zwiększoną ekspresję Setd7 w VTA dorosłych myszy. Wzrost jądrowego białka SETD7 w neuronach dopaminergicznych był widoczny już do 21. dnia po urodzeniu.
Naukowcy sprawdzili następnie, czy manipulowanie tym mechanizmem może zmieniać późniejszą odpowiedź na stres. Zwiększenie ekspresji Setd7 u młodych myszy podniosło poziom H3K4me1 w VTA o 34% i zwiększyło reaktywność transkrypcyjną na stres w dorosłości. Co istotne, reakcja transkrypcyjna nie była identyczna z obserwowaną po ELS. Sugeruje to, że mechanizm SETD7/H3K4me1 jest prawdopodobnie tylko jednym z elementów szerszego procesu, za pomocą którego wczesny stres wpływa na późniejsze funkcjonowanie mózgu.
Neurony dopaminowe silniej reagowały na późniejszy stres
Nadekspresja Setd7 sama w sobie nie zmieniała podstawowej aktywności neuronów dopaminergicznych. Różnica pojawiała się jednak po kolejnym stresie w dorosłości. Neurony stawały się bardziej pobudliwe, a jednocześnie zwiększały się prądy Ih związane z właściwościami elektrycznymi komórek. Zmianom molekularnym i neurofizjologicznym towarzyszyły różnice w zachowaniu.
Po zwiększeniu ekspresji Setd7 odsetek myszy klasyfikowanych jako podatne na stres wzrósł z 8,3% do 50%. Wynik sugeruje, że wcześniejsze zmiany epigenetyczne mogą modyfikować sposób, w jaki organizm reaguje na kolejne stresujące doświadczenia.
Zablokowanie Setd7 zmniejszyło podatność na stres
Badacze przeprowadzili również eksperyment w przeciwnym kierunku. Obniżenie ekspresji Setd7 w VTA młodych myszy zmniejszyło poziom H3K4me1 o 37%. U zwierząt wcześniej poddanych ELS taka interwencja zapobiegała wywołanej późniejszym stresem nadpobudliwości neuronów dopaminergicznych oraz blokowała charakterystyczny wzrost prądów Ih.
Efekt był widoczny również na poziomie zachowania. Odsetek zwierząt podatnych na stres w dorosłości zmniejszył się z 85% do 33%.
Czy odkrycie może mieć znaczenie dla ludzi?
Wyniki dostarczają przyczynowych dowodów na rolę mechanizmu SETD7/H3K4me1 w długotrwałej podatności na stres w badanym modelu zwierzęcym. Nie oznacza to jednak, że SETD7 jest obecnie celem terapeutycznym u ludzi.
Badanie przeprowadzono na myszach, a zastosowane eksperymentalne manipulacje genetyczne mają istotne ograniczenia. Autorzy zwracają również uwagę m.in. na brak pełnej specyficzności komórkowej zastosowanego wektora oraz jego oddziaływanie obejmujące sąsiednie struktury śródmózgowia.
Epigenetyczny mechanizm podatności na stres wymaga dalszych badań
Badanie opublikowane w „Neuron” pokazuje, w jaki sposób stres we wczesnym okresie życia może pozostawiać trwałe zmiany w regulacji aktywności genów w obwodach mózgowych związanych z dopaminą. Mechanizm SETD7/H3K4me1 może być jednym z procesów odpowiadających za zwiększoną reaktywność na późniejsze stresory.
Odkrycie otwiera nowy kierunek badań nad biologicznymi konsekwencjami trudnych doświadczeń w dzieciństwie. Konieczne będzie jednak ustalenie, czy podobne mechanizmy występują u ludzi oraz czy ich poznanie może w przyszłości pomóc w opracowaniu metod zwiększających odporność na stres.
Główne wnioski
- Stres we wczesnym okresie życia wywoływał u myszy długotrwałe zmiany epigenetyczne w brzusznym obszarze nakrywki (VTA), obejmujące m.in. wzrost SETD7 i modyfikacji histonowej H3K4me1.
- Zwiększenie ekspresji Setd7 u młodych myszy podniosło poziom H3K4me1 w VTA o 34%, a po stresie w dorosłości zwiększało reaktywność transkrypcyjną i pobudliwość neuronów dopaminergicznych.Nadekspresja Setd7 zwiększyła odsetek myszy podatnych na stres z 8,3% do 50%. Z kolei obniżenie ekspresji Setd7 u zwierząt poddanych stresowi we wczesnym życiu zmniejszyło podatność na stres w dorosłości z 85% do 33%.
- Wyniki wskazują, że SETD7/H3K4me1 może być jednym z mechanizmów odpowiadających za długotrwałą wrażliwość na stres. Badanie przeprowadzono jednak na myszach i nie dowodzi ono, że oddziaływanie na SETD7 może być skuteczną lub bezpieczną terapią u ludzi.
Źródło:
- https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00573-8
