Rzadkie warianty genu PLCG2, które prowadzą do osłabienia jego funkcji, mogą wiązać się z około 10-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera. Międzynarodowy zespół naukowców wykazał również, że zmniejszona aktywność kodowanego przez ten gen enzymu PLCγ2 może zaburzać funkcjonowanie neuronów i synaps oraz nasilać zmiany charakterystyczne dla choroby. Wyniki badania opublikowano w „Nature Genetics”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego rzadkie warianty genu PLCG2 prowadzące do utraty jego funkcji mogą wiązać się z około 10-krotnie wyższym ryzykiem choroby Alzheimera.
- Jak zmniejszona aktywność enzymu PLCγ2 wpływa na strukturę neuronów, funkcjonowanie synaps oraz procesy związane z beta-amyloidem i białkiem tau.
- Jaką rolę PLCG2 może odgrywać bezpośrednio w neuronach i dlaczego nowe wyniki rozszerzają dotychczasową wiedzę o znaczeniu tego genu w chorobie Alzheimera.
- Dlaczego zwiększenie sygnalizacji PLCγ2 jest rozważane jako potencjalny nowy kierunek badań nad zapobieganiem i leczeniem choroby Alzheimera.
PLCG2 może modyfikować ryzyko choroby Alzheimera
Choroba Alzheimera jest najczęstszą postacią demencji, a na prawdopodobieństwo jej rozwoju wpływa złożona kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych. Jednym z genów, który w ostatnich latach zwrócił uwagę naukowców, jest PLCG2, kodujący enzym PLCγ2. Dotychczasowe badania wskazywały, że niektóre warianty tego genu mogą działać ochronnie. Przykładem jest P522R, który zwiększa aktywność PLCγ2 i wiąże się z ochroną przed chorobą Alzheimera. Sugeruje to, że większa aktywność enzymu może być korzystna dla mózgu.
Naukowcy z Uniwersytetu Wschodniej Finlandii i francuskiego INSERM wraz z międzynarodowym zespołem postanowili sprawdzić odwrotną zależność – co dzieje się, gdy funkcja PLCG2 zostaje ograniczona.
Rzadkie warianty PLCG2 a 10-krotnie wyższe ryzyko
Badacze połączyli europejskie zbiory danych genetycznych z modelami neuronów otrzymanymi z ludzkich komórek macierzystych. Pozwoliło to nie tylko określić związek poszczególnych wariantów z chorobą Alzheimera, ale również przeanalizować ich biologiczne konsekwencje. Zidentyfikowano rzadkie warianty PLCG2 prowadzące do utraty funkcji genu. U osób będących ich nosicielami ryzyko rozwoju choroby Alzheimera było około 10 razy wyższe niż u osób bez takich wariantów.
Badany wariant związany ze zwiększonym ryzykiem obniżał ponadto poziom białka PLCγ2 w neuronach pochodzących z komórek macierzystych i nasilał zmiany patologiczne związane z chorobą Alzheimera. Wyniki wskazują więc, że prawidłowa aktywność PLCγ2 może być jednym z elementów naturalnych mechanizmów chroniących mózg przed procesami neurodegeneracyjnymi.
Osłabienie PLCG2 zaburza funkcjonowanie neuronów
Znaczenie PLCG2 nie ograniczało się do samego ryzyka genetycznego. W eksperymentach wyciszenie tego genu prowadziło do zmian zarówno w strukturze, jak i funkcjonowaniu neuronów. Naukowcy zaobserwowali zmiany architektury dendrytów oraz osłabienie funkcji synaptycznej w neuronach uzyskanych z ludzkich komórek macierzystych. Ma to szczególne znaczenie w kontekście choroby Alzheimera, ponieważ zaburzenia funkcjonowania synaps należą do jej najwcześniejszych zmian patologicznych.
Upośledzenie funkcji PLCγ2 wiązało się również ze zwiększeniem poziomu fosforylacji beta-amyloidu oraz białka tau – dwóch kluczowych elementów patologii choroby Alzheimera.
PLCγ2 może odgrywać ważną rolę bezpośrednio w neuronach
Kolejnych informacji dostarczyło sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych. Obniżona ekspresja PLCG2 wpływała na liczne sieci genów istotnych dla prawidłowego działania neuronów. Zmiany obejmowały m.in. procesy związane z sygnalizacją synaptyczną, łącznością neuronalną oraz szlakami regulacyjnymi związanymi z neureksyną.
Odkrycie jest istotne również dlatego, że rozszerza dotychczasowe spojrzenie na rolę PLCG2 w chorobie Alzheimera. Wcześniej znaczenie tego genu analizowano przede wszystkim w kontekście mikrogleju, czyli komórek układu odpornościowego mózgu. Nowe wyniki wskazują, że PLCγ2 może mieć istotne znaczenie również bezpośrednio dla neuronów.
Czy PLCγ2 stanie się nowym celem leczenia choroby Alzheimera?
Wyniki otwierają kolejny kierunek badań nad terapiami modyfikującymi przebieg choroby Alzheimera. Skoro utrata funkcji PLCG2 wiąże się ze wzrostem ryzyka, zaburzeniami synaptycznymi i nasileniem zmian patologicznych, natomiast zwiększona aktywność PLCγ2 może działać ochronnie, potencjalnym rozwiązaniem mogłoby być farmakologiczne wzmacnianie tego szlaku.
Na obecnym etapie jest to jednak kierunek eksperymentalny. Konieczne będą dalsze badania pozwalające zweryfikować mechanizm oraz ustalić, czy zwiększenie sygnalizacji PLCγ2 może być bezpiecznie i skutecznie wykorzystane u ludzi.
Główne wnioski
- Naukowcy zidentyfikowali rzadkie warianty PLCG2 prowadzące do utraty funkcji genu. U ich nosicieli ryzyko rozwoju choroby Alzheimera było około 10 razy wyższe niż u osób bez takich wariantów.
- Zmniejszona aktywność PLCγ2 prowadziła do zmian w strukturze dendrytów i osłabienia funkcji synaptycznej w neuronach uzyskanych z ludzkich komórek macierzystych.
- Upośledzenie funkcji PLCγ2 wiązało się także ze zwiększeniem poziomu fosforylacji beta-amyloidu i białka tau, czyli zmian związanych z patologią choroby Alzheimera.
- Wyniki wskazują, że wzmocnienie sygnalizacji PLCγ2 może być potencjalnym nowym kierunkiem terapeutycznym, jednak jego zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu choroby Alzheimera wymaga dalszych badań i walidacji klinicznej.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s41588-026-02709-5
- University of Eastern Finland
