Guzy lite od lat stanowią jedno z największych wyzwań współczesnej onkologii. Nie tylko szybko rosną, ale także budują wokół siebie fizyczną barierę, która utrudnia penetrację leków i komórek układu odpornościowego. Naukowcy z Case Western Reserve University opracowali jednak innowacyjną strategię, która może osłabić tę „twierdzę” nowotworu. Wyniki badań opublikowane w czasopiśmie “ACS Nano” wskazują, że nanopęcherzyki aktywowane ultradźwiękami mogą przebudować mikrośrodowisko guza i otworzyć drogę dla terapii – w tym immunoterapii opartych na RNA.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego guzy lite tworzą fizyczną barierę z kolagenu i w jaki sposób utrudnia ona działanie immunoterapii oraz terapii RNA.
- Na czym polega technologia nanopęcherzyków wypełnionych perfluoropropanem i jak ultradźwięki „rozluźniają” strukturę guza bez niszczenia tkanek.
- Jak terapia wpływa na aktywację limfocytów T i wzmacnia odpowiedź immunologiczną nawet w innych, nieleczonych ogniskach nowotworu.
- Kiedy możliwe są badania kliniczne oraz dlaczego istnieje realna szansa na szybkie przejście od badań przedklinicznych do testów u pacjentów.
Fizyczna bariera nowotworu – dlaczego leczenie nie dociera do celu?
W miarę wzrostu guzy lite wytwarzają sztywną, gęstą tkankę zbudowaną głównie z kolagenu – białka odpowiedzialnego za powstawanie blizn. Ta struktura działa jak pancerz, ograniczając dystrybucję leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza nowoczesnych immunoterapii oraz terapii RNA przenoszonego w nanocząsteczkach lipidowych.
Bariera fizyczna ogranicza podawanie leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza w przypadku nowych immunoterapii – powiedział Efstathios „Stathis” Karathanasis, wiceprzewodniczący i profesor inżynierii biomedycznej. Opracowaliśmy strategię wykorzystującą nanopęcherzyki aktywowane ultradźwiękami, które delikatnie przebudowują mikrośrodowisko guza i skutecznie niszczą jego ściany, otwierając drogę lekom i komórkom układu odpornościowego.
Jak działają nanopęcherzyki aktywowane ultradźwiękami?
W modelu raka piersi badacze wstrzyknęli do guza nanopęcherzyki wypełnione obojętnym gazem – perfluoropropanem. Następnie skierowali na guz fale ultradźwiękowe, które wprawiły pęcherzyki w ruch. Efektem było mechaniczne „rozluźnienie” i przebudowa sztywnej struktury kolagenowej bez niszczenia komórek nowotworowych ani zdrowych tkanek.
Kluczowe znaczenie miała współpraca między laboratorium nanotechnologii i immunoterapii Karathanasisa, a zespołem ultrasonografii i nanomedycyny kierowanym przez Agatę Exner, profesor radiologii i dyrektor Centrum Badań Obrazowych CWRU. Analizy wykazały, że po terapii guzy stały się bardziej miękkie, jednorodne i podatne na penetrację przez komórki odpornościowe oraz nanocząsteczki terapeutyczne.
Osłabiamy mechanizmy obronne raka i dajemy naszym terapiom realną szansę na zwycięstwo – powiedział Exner. Nie wynaleźliśmy nowego leku, ale ma on potencjał, by znacznie udoskonalić każdą istniejącą lub nową terapię.
Aktywacja odpowiedzi immunologicznej bez dodatkowych leków
Jednym z najbardziej obiecujących aspektów odkrycia jest fakt, że samo zastosowanie nanopęcherzyków i ultradźwięków aktywowało komórki układu odpornościowego już obecne w guzie – bez konieczności podawania dodatkowych immunoterapii.
Zaczynają wydzielać sygnały zagrożenia i rekrutować więcej komórek układu odpornościowego do miejsca występowania guza – powiedział Karathanasis. Co więcej, limfocyty T, które atakują ten nowotwór, będą również poszukiwać innych guzów – nawet tych, które nie zostały poddane leczeniu.
W badaniu wykazano, że guzy poddane terapii pozostawały bardziej miękkie przez co najmniej pięć dni. W tym czasie nowotwory nieleczone stawały się coraz bardziej sztywne i trudniejsze do penetracji. Co istotne, po późniejszym wstrzyknięciu nanocząsteczek lipidowych zawierających RNA wzmacniające aktywność limfocytów T, cząsteczki terapeutyczne rozprzestrzeniały się po całym guzie, zamiast pozostawać w miejscu iniekcji.
Szybka ścieżka do badań klinicznych?
Z punktu widzenia translacyjnego odkrycie ma szczególne znaczenie. Nanopęcherzyki opracowane w laboratorium Exner są już komercjalizowane w diagnostyce raka prostaty przez firmę Visano Theranostics, którą współzałożyła badaczka. Co więcej, ultrasonografia jest technologią zatwierdzoną przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i szeroko dostępną w praktyce klinicznej.
Każdy guz, który można poddać biopsji, może potencjalnie zostać poddany zabiegowi wprowadzenia nanopęcherzyków – powiedział Exner. Jest to szczególnie ważne w przypadku trudnych w leczeniu guzów litych, gdzie stosuje się już ultradźwięki, takich jak rak wątroby, prostaty i jajników.
Zespół planuje złożenie wniosku o rejestrację nowego leku w ramach badań (IND) do FDA w ciągu najbliższych 18 miesięcy. Jeżeli procedura zakończy się sukcesem, badania kliniczne mogłyby rozpocząć się w ciągu dwóch lat.
Finansowanie i znaczenie dla przyszłości onkologii
Badania zostały sfinansowane ze środków grantu Case Comprehensive Cancer Center oraz Narodowych Instytutów Zdrowia. Odkrycie wpisuje się w rosnący nurt terapii modyfikujących mikrośrodowisko guza, które nie atakują bezpośrednio komórek nowotworowych, lecz osłabiają ich mechanizmy obronne.
Strategia ta może mieć szczególne znaczenie w leczeniu guzów litych, które do tej pory wykazywały ograniczoną odpowiedź na immunoterapię. Przebudowa struktury kolagenowej może stać się brakującym elementem umożliwiającym skuteczne dostarczanie terapii RNA, nanocząsteczek lipidowych oraz komórek efektorowych układu odpornościowego.
Główne wnioski
- Nanopęcherzyki aktywowane ultradźwiękami przebudowują mikrośrodowisko guza, osłabiając sztywną barierę kolagenową, która blokuje dostęp leków i komórek odpornościowych.
- W modelu raka piersi guzy pozostawały bardziej miękkie przez co najmniej 5 dni, co umożliwiło skuteczniejsze rozprzestrzenianie się nanocząsteczek lipidowych z RNA w całej objętości nowotworu.
- Terapia aktywowała komórki układu odpornościowego obecne w guzie, zwiększając rekrutację limfocytów T i potencjalnie wzmacniając odpowiedź także wobec innych ognisk choroby.
- Planowane jest złożenie wniosku IND do FDA w ciągu 18 miesięcy, co otwiera drogę do rozpoczęcia badań klinicznych w perspektywie około dwóch lat.
Źródło:
- Case Western Reserve University
- https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c21787
