Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie nowotworów, jednak tylko część pacjentów odnosi z niej realne korzyści. Nowe badania wskazują, że przyczyna tej zmiennej skuteczności może leżeć poza samą genetyką guza. Naukowcy odkryli, że podwyższony poziom bakterii w mikrośrodowisku guza może istotnie osłabiać odpowiedź immunologiczną i prowadzić do oporności na leczenie immunoterapeutyczne.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego wysoki poziom bakterii w guzach nowotworowych może osłabiać skuteczność immunoterapii, niezależnie od profilu genetycznego guza.
- Jak mikrobiom guza wpływa na działanie układu odpornościowego, w szczególności na aktywność limfocytów T i neutrofili.
- Jakie dane kliniczne i przedkliniczne potwierdzają związek bakterii z opornością na leczenie, w tym wyniki badania fazy III Javelin HN100.
- W jaki sposób odkrycia te mogą zmienić kwalifikację pacjentów do immunoterapii i doprowadzić do nowych, spersonalizowanych strategii leczenia.
Nowe spojrzenie na oporność na immunoterapię
Zespół badaczy z Cleveland Clinic opublikował dwa powiązane badania w prestiżowym czasopiśmie Nature Cancer. Prace koncentrowały się na pacjentach z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi i wykazały, że nie konkretne szczepy bakterii, lecz ich ogólna liczebność w guzie ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi na immunoterapię.
Jak podkreśla dr Timothy Chan, kierownik Wydziału Nauk o Raku w Cleveland Clinic i główny autor jednego z artykułów:
Identyfikując bakterie jako kluczową barierę w leczeniu, otwieramy drogę do nowych strategii selekcji pacjentów i ukierunkowanych terapii antybiotykowych, potencjalnie poprawiając wyniki leczenia u osób, które nie odnoszą korzyści z immunoterapii.
Mikrośrodowisko guza a układ odpornościowy
Badania przesuwają punkt ciężkości analiz oporności na immunoterapię z mutacji genetycznych nowotworów na mikrobiom guza. Naukowcy wykazali, że guzy o wysokim obciążeniu bakteryjnym przyciągają neutrofile – białe krwinki kluczowe w zwalczaniu infekcji.
Choć neutrofile pełnią ochronną rolę w infekcjach, w kontekście nowotworów ich nadmierna obecność hamuje aktywność limfocytów T, które są niezbędne do skutecznego działania immunoterapii. W efekcie układ odpornościowy traci zdolność do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych.
Dane z próbek pacjentów i modeli przedklinicznych
W pierwszym z badań dr Daniel McGrail przeanalizował dane genetyczne z próbek guzów pacjentów. Analiza wykazała jednoznacznie, że wyższy poziom bakterii koreluje z osłabioną odpowiedzią immunologiczną, niezależnie od rodzaju bakterii. Dr Natalie Silver potwierdziła te obserwacje w modelach przedklinicznych. Zastosowanie antybiotyków prowadziło do:
- zmniejszenia rozmiaru guza,
- wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej,
- poprawy skuteczności immunoterapii.
Z kolei celowe zwiększenie poziomu bakterii w guzie powodowało rozwój oporności na leczenie.
Potwierdzenie w badaniach klinicznych
Drugi artykuł opierał się na analizie danych z badania klinicznego fazy III Javelin HN100, w którym oceniano skuteczność dodania immunoterapii anty-PD-L1 do standardowej chemioradioterapii.
Wyniki były jednoznaczne: pacjenci z wysokim poziomem bakterii w guzie osiągali gorsze wyniki leczenia immunoterapią niż osoby leczone wyłącznie standardową chemioradioterapią. W analizie uczestniczyli także badacze z Memorial Sloan Kettering Cancer Center oraz Dana-Farber Cancer Institute.
Dodatkowe dane pochodziły ze współpracy z MD Anderson Cancer Center, gdzie analizowano próbki pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych raka głowy i szyi.
W kierunku nowych strategii terapeutycznych
Odkrycia te mają istotne implikacje kliniczne. Jak podkreśla dr Silver:
Immunoterapia to obiecująca opcja leczenia pacjentów z rakiem głowy i szyi, ale niestety większość z nich nie reaguje. Nasze badania analizują wpływ bakterii na niepowodzenie leczenia. To może pomóc nam zidentyfikować pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z immunoterapii.
Na tej podstawie uruchomiono nowe badanie kliniczne finansowane przez American Cancer Society oraz VeloSano – inicjatywę charytatywną Cleveland Clinic. Celem jest sprawdzenie, czy kontrolowane stosowanie antybiotyków może obniżyć poziom mikrobiomu guza i przywrócić skuteczność immunoterapii.
Mikrobiom guza jako nowy biomarker
Równolegle dr McGrail bada, dlaczego niektóre guzy są szczególnie podatne na kolonizację bakteryjną, a dr Chan analizuje, czy bakterie mogą indukować mutacje DNA w komórkach nowotworowych. Wyniki tych prac mogą w przyszłości doprowadzić do:
- nowych biomarkerów kwalifikujących pacjentów do immunoterapii,
- terapii skojarzonych (immunoterapia + modulacja mikrobiomu),
- bardziej spersonalizowanych strategii leczenia.
Jak podsumował dr McGrail:
Odkrywając rolę mikrobiomu guza w oporności na immunoterapię, badania te stanowią istotny krok naprzód w zrozumieniu złożonych interakcji między rakiem a układem odpornościowym.
Główne wnioski
- Podwyższony poziom bakterii w mikrośrodowisku guza wiąże się z osłabioną odpowiedzią immunologiczną i opornością na immunoterapię.
- Nie konkretne szczepy, lecz całkowita liczebność bakterii decyduje o gorszej skuteczności leczenia u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
- Bakterie w guzie przyciągają neutrofile, które w kontekście nowotworu hamują aktywność limfocytów T niezbędnych do działania immunoterapii.
- Modulacja mikrobiomu guza, m.in. poprzez antybiotyki, może w przyszłości poprawić odpowiedź na immunoterapię i stać się nowym elementem leczenia skojarzonego.
Źródło:
- Cleveland Clinic
- https://www.nature.com/articles/s43018-025-01068-0
- https://www.nature.com/articles/s43018-025-01067-1
