Opracowanie nowych leków to proces wymagający wielu etapów syntezy chemicznej, z których każdy zwiększa koszty, wydłuża czas badań i zmniejsza wydajność całego procesu. Naukowcy z Uniwersytetu Binghamton oraz Uniwersytetu w Buffalo zaprezentowali jednak rozwiązanie, które może zmienić sposób projektowania cząsteczek farmaceutycznych. W badaniu opublikowanym na łamach prestiżowego czasopisma Science opisano nowy mechanizm reakcji chemicznej, który pozwala w jednym etapie wprowadzić dwie różne modyfikacje do cząsteczki. Zdaniem autorów odkrycie może znacząco przyspieszyć poszukiwanie nowych leków i ułatwić projektowanie bardziej złożonych związków o potencjalnym zastosowaniu terapeutycznym.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Na czym polega nowa metoda chemiczna opisana w czasopiśmie „Science” i dlaczego może zmienić sposób projektowania nowych leków.
- W jaki sposób jedna reakcja chemiczna pozwala wprowadzić dwie różne modyfikacje cząsteczki, skracając proces syntezy związków farmaceutycznych.
- Jaką rolę odgrywają wiązania węgiel-halogen, niebieskie światło oraz sieć wiązań wodorowych w opracowanej metodzie.
- Dlaczego odkrycie naukowców z Uniwersytetu Binghamton i Uniwersytetu w Buffalo może przyspieszyć odkrywanie bardziej złożonych leków dla trudnych celów medycznych.
Wiązania węgiel-halogen – fundament współczesnej chemii organicznej
W chemii organicznej wiązania pomiędzy atomem węgla, a atomem halogenu – takim jak chlor, brom czy fluor – należą do najczęściej wykorzystywanych elementów syntezy. Chemicy określają je mianem „uchwytów”, ponieważ umożliwiają kontrolowane przekształcanie cząsteczek i dołączanie nowych grup chemicznych. Dotychczas obowiązywała bardzo prosta zasada – jeden uchwyt oznacza jedną zmianę. Jak wyjaśnia Jennifer Hirschi, profesor nadzwyczajna chemii na Uniwersytecie w Binghamton:
Kierują się prostą zasadą: jeden uchwyt, jedna zamiana.
W praktyce oznacza to, że atom halogenu zostaje usunięty i zastąpiony jedną nową grupą funkcyjną. Taki mechanizm od dziesięcioleci stanowi podstawę syntezy organicznej i jest jednym z pierwszych zagadnień omawianych podczas studiów chemicznych.
Badacze złamali podstawową zasadę chemii organicznej
Nowa metoda całkowicie zmienia dotychczasowe podejście. Zespół kierowany przez Jennifer Hirschi z Uniwersytetu w Binghamton oraz Patricię Musacchio z Uniwersytetu w Buffalo opracował reakcję, która wykorzystuje pojedyncze wiązanie węgiel-halogen do jednoczesnego wprowadzenia dwóch różnych grup chemicznych na dwa sąsiadujące atomy węgla. To oznacza, że reakcja, która wcześniej wymagała kilku kolejnych etapów, może zostać przeprowadzona podczas jednej operacji chemicznej.
W odkrywaniu nowych leków ma to ogromne znaczenie, ponieważ większość cząsteczek leczniczych powstaje stopniowo – każda kolejna reakcja wydłuża proces, zwiększa zużycie odczynników i obniża końcową wydajność syntezy.
Jak działa nowa reakcja?
Badania miały charakter interdyscyplinarny. Laboratorium Patricii Musacchio odpowiadało za eksperymentalną syntezę nowych związków chemicznych. Wykorzystano do tego standardowe niebieskie diody LED oraz powszechnie dostępny fluorowany alkohol jako rozpuszczalnik. Równocześnie naukowcy z Uniwersytetu w Binghamton przeprowadzili szczegółowe modelowanie komputerowe wykorzystujące teorię funkcjonału gęstości (DFT) oraz dynamikę molekularną ab initio, aby zrozumieć przebieg całego procesu.
Analizy wykazały, że światło niebieskie inicjuje przeniesienie atomu wodoru, a następnie dochodzi do przegrupowania elektronów, które prowadzi do powstania niezwykle reaktywnego związku pośredniego – kationu rodnikowo-alkenowego. Dotychczas tego typu produkty pośrednie obserwowano głównie w obecności bardzo silnych utleniaczy. W nowej metodzie udało się je uzyskać w znacznie łagodniejszych warunkach reakcji.
Sieć wiązań wodorowych okazała się kluczem do sukcesu
Modelowanie komputerowe pozwoliło wyjaśnić, dlaczego reakcja przebiega w tak nietypowy sposób. Fluorowany alkohol tworzy wokół odchodzącego atomu halogenu rozbudowaną sieć wiązań wodorowych. Struktura ta wyjątkowo skutecznie stabilizuje odłączający się halogen. Energia uzyskana dzięki temu efektowi przewyższa energię potrzebną do rozerwania wiązania węgiel-halogen. W rezultacie reakcja może przebiegać bez konieczności stosowania agresywnych warunków chemicznych czy silnie utleniających katalizatorów.
Odkrycie tego mechanizmu pozwoliło nie tylko wyjaśnić przebieg reakcji, ale również świadomie projektować kolejne zastosowania tej technologii.
Jedna reakcja, dwie modyfikacje cząsteczki
Największą zaletą nowej metody jest możliwość jednoczesnego wykorzystania dwóch miejsc reaktywnych znajdujących się obok siebie. Dzięki temu podczas jednej reakcji chemicy mogą przyłączyć dwie różne grupy funkcyjne do sąsiednich atomów węgla. Autorzy badania pokazali, że rozwiązanie działa dla wielu powszechnie stosowanych materiałów wyjściowych, w tym:
- bromków,
- chlorków,
- fluorków,
- niezabezpieczonych alkoholi.
Metoda umożliwia także tworzenie nowych wiązań z atomami:
- azotu,
- tlenu,
- siarki,
oraz budowę niewielkich struktur pierścieniowych, które bardzo często występują w nowoczesnych cząsteczkach farmaceutycznych.
Halogen może zostać wykorzystany ponownie
Badacze opisali również drugi wariant reakcji. W tym przypadku atom halogenu nie jest całkowicie usuwany z cząsteczki, lecz zostaje przeniesiony na sąsiedni atom węgla. Powstaje w ten sposób nowy punkt reaktywny, który można wykorzystać podczas kolejnych etapów syntezy.
Rozwiązanie takie dodatkowo zwiększa elastyczność projektowania złożonych cząsteczek i daje chemikom znacznie większą kontrolę nad przebiegiem dalszych reakcji.
Dlaczego odkrycie może mieć znaczenie dla rozwoju nowych leków?
Projektowanie leków polega na stopniowym budowaniu coraz bardziej skomplikowanych cząsteczek, które będą oddziaływały z określonymi białkami lub szlakami biologicznymi. Każde skrócenie procesu syntezy oznacza:
- mniej etapów laboratoryjnych,
- krótszy czas opracowywania nowych kandydatów na leki,
- niższe koszty badań,
- możliwość szybszego testowania większej liczby związków chemicznych.
Nowa metoda może być szczególnie cenna podczas opracowywania leków przeciwko chorobom, dla których konieczne jest projektowanie bardzo złożonych struktur molekularnych. Jak podkreśla Patricia Musacchio:
Mamy nadzieję, że uda się nie tylko szybciej opracować leki, ale także stworzyć bardziej złożone leki, które będą mogły być stosowane w trudniejszych celach medycznych.
Finansowanie i współpraca między uczelniami
Badanie było efektem współpracy naukowców z Uniwersytetu Binghamton i Uniwersytetu w Buffalo. Za eksperymentalną część projektu odpowiadało laboratorium Patricii Musacchio, natomiast analizy mechanistyczne przeprowadził Tamal Das, badacz podoktorancki pracujący w laboratorium Jennifer Hirschi.
Projekt został sfinansowany przez amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH), co podkreśla jego znaczenie dla rozwoju nowoczesnej chemii medycznej.
Odkrycie otwiera nowe możliwości dla chemii medycznej
Choć nowa metoda znajduje się jeszcze na etapie badań podstawowych, jej potencjał jest bardzo duży. Połączenie eksperymentalnej syntezy z zaawansowanym modelowaniem komputerowym pozwoliło nie tylko odkryć nieznany wcześniej mechanizm reakcji, ale również zrozumieć, dlaczego działa on w tak wyjątkowy sposób.
Jeżeli technologia znajdzie szerokie zastosowanie, może stać się jednym z narzędzi przyspieszających projektowanie nowych leków oraz tworzenie bardziej złożonych cząsteczek terapeutycznych. W dłuższej perspektywie może to przełożyć się na szybsze opracowywanie terapii dla chorób, które obecnie pozostają trudne do skutecznego leczenia.
Główne wnioski
- Badacze z Uniwersytetu Binghamton i Uniwersytetu w Buffalo opracowali nowy mechanizm reakcji chemicznej, opisany na łamach „Science”, który pozwala przeprowadzić dwie modyfikacje chemiczne w jednym etapie.
- Metoda wykorzystuje powszechnie występujące wiązania węgiel-halogen, standardowe niebieskie diody LED oraz fluorowany alkohol, umożliwiając powstanie reaktywnego produktu pośredniego w łagodniejszych warunkach niż dotychczas.
- Nowe podejście zostało z powodzeniem zastosowane m.in. do bromków, chlorków, fluorków i niezabezpieczonych alkoholi, pozwalając tworzyć nowe wiązania z azotem, tlenem i siarką oraz budować struktury pierścieniowe istotne dla chemii leków.
- Dzięki ograniczeniu liczby etapów syntezy odkrycie może przyspieszyć badania nad nowymi lekami, obniżyć koszty ich opracowywania oraz ułatwić projektowanie bardziej złożonych cząsteczek terapeutycznych.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef0766
