Rak jajnika, szczególnie surowiczy rak jajnika wysokiego stopnia złośliwości, od lat pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej onkologii. Choć inhibitory PARP zrewolucjonizowały leczenie wielu pacjentek, oporność na tę grupę leków rozwija się u znacznej części chorych, pozostawiając niewiele skutecznych opcji terapeutycznych. Najnowsze badania przeprowadzone w University of Colorado Anschutz Medical Campus wskazują jednak na przełom: innowacyjną terapię skojarzoną, która już przeszła z laboratorium do wczesnej fazy badań klinicznych i może otworzyć nową ścieżkę leczenia opornego raka jajnika.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak działa nowatorska terapia skojarzona, łącząca inhibitor PARP z lekiem SM08502 w leczeniu opornego raka jajnika.
- Dlaczego sygnalizacja WNT odgrywa kluczową rolę w mechanizmach oporności na inhibitory PARP.
- Jakie wyniki przyniosły badania laboratoryjne, które doprowadziły do rozpoczęcia badania klinicznego fazy I.
- Jakie perspektywy otwiera ta terapia dla pacjentek, u których dotychczasowe leczenie przestało działać.
Dlaczego oporny rak jajnika pozostaje tak trudny do leczenia?
Rak jajnika często wykrywa się w stadium zaawansowanym, a mimo skuteczności inhibitorów PARP u pacjentek z mutacją BRCA oraz HRD, wiele guzów z czasem adaptuje się do terapii. Mechanizmy oporności pozostają złożone, jednak zespół z Uniwersytetu Kolorado zwrócił uwagę na jeden kluczowy proces: aktywację sygnalizacji WNT, która staje się alternatywną „drogą przetrwania” dla komórek nowotworowych.
Jak wyjaśniają badacze, gdy inhibitory PARP przestają działać, sygnalizacja WNT umożliwia guzom dalszy wzrost, omijając blokadę uszkodzeń DNA.
Nowatorskie podejście – połączenie inhibitora PARP i terapii SM08502
Zespół badawczy postanowił sprawdzić, czy możliwe jest jednoczesne zahamowanie dwóch odmiennych ścieżek przetrwania komórek nowotworowych. Wybrano kombinację:
- inhibitora PARP, stosowanego już w terapii raka jajnika,
- SM08502 (Cirtuvivint) – nowatorskiego leku modulującego splicing genów, co pośrednio blokuje szlak WNT.
To pierwszy przypadek, gdy udało się wprowadzić takie połączenie do praktyki klinicznej. Jak podkreślił dr Bradley Corr:
Z naszej wiedzy wynika, że jest to pierwsze badanie kliniczne, w którym udało się skutecznie połączyć te klasy leków. Chociaż koncepcja ta była już wcześniej omawiana, nikt do tej pory nie wprowadził jej do praktyki klinicznej. To właśnie czyni to podejście prawdziwie nowatorskim.
Najważniejsze odkrycia z badań laboratoryjnych
- SM08502 samodzielnie hamował wzrost guza, co potwierdza jego działanie przeciwnowotworowe.
- W połączeniu z inhibitorem PARP lek:
- niszczył więcej komórek nowotworowych,
- nasilał uszkodzenia DNA,
- zmniejszał immunosupresję w mikrośrodowisku guza.
To pierwsza terapia skojarzona, która jednocześnie atakuje dwa mechanizmy przeżycia nowotworów: PARP oraz sygnalizację WNT.
Badanie kliniczne fazy I – pierwszy krok w stronę nowych możliwości leczenia
Badania prowadzone są w całości na kampusie University of Colorado Anschutz – od badań podstawowych, przez prace przedkliniczne, aż po rozpoczęcie badań fazy I. Dr Corr podkreśla, że jest to przykładrzadko spotykanej ciągłości procesu naukowego:
To osiągnięcie jest przykładem prawdziwej innowacyjności, obejmującej cały proces od laboratorium do łóżka pacjenta, w całości zrealizowanej w CU Anschutz.
Z kolei dr Benjamin Bitler, współautor i ekspert w dziedzinie oporności na inhibitory PARP, dodaje:
Rozpocząłem karierę, koncentrując się na zrozumieniu, dlaczego rak jajnika staje się oporny na terapię. Inhibitory PARP były kamieniem węgielnym moich badań, ale oporność pozostaje poważnym wyzwaniem. (…) Te badania stanowią kolejny krok – opracowanie strategii, które pomogą pacjentkom, które mogą nie mieć innych opcji.
Potencjał wykraczający poza raka jajnika
Badacze uważają, że terapia skojarzona może znaleźć zastosowanie również w innych nowotworach, w których mechanizmy oporności są podobne. Dodatkowym atutem jest fakt, że oba leki są podawane doustnie, co w przyszłości może ułatwić ich stosowanie i poprawić jakość życia pacjentek.
Główne wnioski
- Terapia skojarzona PARP + SM08502 jako pierwsza skutecznie łączy dwa różne mechanizmy działania, uderzając w kluczowe ścieżki przeżycia komórek raka jajnika, w tym sygnalizację WNT.
- Badania laboratoryjne wykazały silniejsze niszczenie komórek nowotworowych, większe uszkodzenia DNA i zmniejszenie immunosupresji przy zastosowaniu terapii skojarzonej niż w przypadku monoterapii.
- Badanie kliniczne fazy I rozpoczęto w CU Anschutz, a badacze podkreślają, że jest to pierwsza kliniczna próba połączenia inhibitora PARP z terapią modulującą splicing.
- Nowe podejście może rozszerzyć się także na inne nowotwory o podobnych mechanizmach oporności, a doustna forma obu leków wzmacnia potencjał kliniczny i dostępność terapii.
Źródło:
- CU Anschutz Medical Campus
- https://aacrjournals.org/cancerrescommun/article/5/12/2112/770340/SM08502-Mediated-Catenin-Repression-Synergizes
