Mało poznane dotąd białko CXorf67, kodowane przez gen znajdujący się na chromosomie X, może odgrywać znacznie większą rolę w rozwoju nowotworów, niż wcześniej przypuszczano. Nowy przegląd badań opublikowany w „Genes & Diseases” wskazuje, że CXorf67 wpływa na regulację epigenetyczną, ekspresję genów i naprawę DNA. Nieprawidłowości związane z tym białkiem obserwowano m.in. w agresywnych guzach mózgu u dzieci, kostniakomięsaku, raku płuca oraz mięsakach podścieliska endometrium.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jaką rolę białko CXorf67 kodowane na chromosomie X może odgrywać w rozwoju kilku typów nowotworów i dlaczego coraz bardziej interesuje badaczy zajmujących się onkologią precyzyjną.
- Jak CXorf67 wpływa na regulację epigenetyczną i marker H3K27me3 oraz jakie znaczenie może mieć ten mechanizm w agresywnych guzach mózgu u dzieci.
- Dlaczego zaburzenie przez CXorf67 szlaku naprawy DNA BRCA1–PALB2–BRCA2 może tworzyć potencjalną podatność komórek nowotworowych na określone strategie terapeutyczne.
- Dlaczego inhibitory PARP, EZH2 i HDAC są analizowane jako potencjalne sposoby wykorzystania mechanizmów związanych z CXorf67 i jakie znaczenie białko może mieć dla przyszłych terapii celowanych.
CXorf67 – mało poznane białko o dużym znaczeniu dla komórki
CXorf67 zostało zidentyfikowane już podczas prac nad mapowaniem ludzkiego genomu, jednak przez lata jego funkcje biologiczne pozostawały słabo poznane. Dopiero kolejne badania zaczęły wskazywać, że może ono działać jako ważny regulator epigenetyczny, czyli wpływać na aktywność genów bez zmiany samej sekwencji DNA. Jednym z najważniejszych odkrytych mechanizmów jest oddziaływanie CXorf67 z kompleksem represyjnym Polycomb 2 (PRC2). To jeden z kluczowych systemów odpowiedzialnych za kontrolowanie wyciszania genów.
CXorf67 wpływa w ten sposób na poziom H3K27me3 – modyfikacji histonowej związanej z organizacją chromatyny i regulacją ekspresji genów. Zaburzenie tego mechanizmu może prowadzić do aktywacji programów genetycznych sprzyjających nieprawidłowemu zachowaniu komórek i rozwojowi nowotworu.
Szczególne znaczenie w agresywnych guzach mózgu u dzieci
Jedne z najsilniejszych dowodów dotyczą roli CXorf67 w wyściółczaku tylnego dołu czaszki, agresywnym nowotworze ośrodkowego układu nerwowego występującym przede wszystkim u dzieci. Wysoka ekspresja CXorf67 jest w tym przypadku związana z rozległymi zmianami epigenetycznymi, które mogą wspierać przeżycie i proliferację komórek nowotworowych.
Podobny mechanizm zaobserwowano w rozlanym glejaku linii pośrodkowej, należącym do najbardziej agresywnych dziecięcych nowotworów mózgu. Według autorów przeglądu CXorf67 może działać w tych guzach w sposób przypominający onkogenną mutację histonową H3K27M, prowadząc do istotnych zmian w regulacji genów. Oznacza to, że CXorf67 może być jednym z elementów odpowiedzialnych za charakterystyczny krajobraz epigenetyczny tych nowotworów.
Białko może zaburzać naprawę uszkodzonego DNA
Znaczenie CXorf67 nie ogranicza się jednak do epigenetyki. Coraz więcej danych wskazuje, że białko może wpływać również na mechanizmy odpowiedzialne za naprawę dwuniciowych pęknięć DNA.
CXorf67 może zakłócać działanie szlaku BRCA1–PALB2–BRCA2, odgrywającego kluczową rolę w homologicznej rekombinacji – jednym z najdokładniejszych mechanizmów naprawy uszkodzonego DNA. Jeżeli proces ten zostaje osłabiony, w komórkach może dochodzić do zwiększenia niestabilności genomowej. Z punktu widzenia leczenia powstaje jednak potencjalna słabość nowotworu, którą można próbować wykorzystać terapeutycznie.
Od kostniakomięsaka po raka płuca
Autorzy przeglądu wskazują na związek CXorf67 również z innymi typami nowotworów. W kostniakomięsaku białko może sprzyjać nieprawidłowemu przeprogramowaniu komórek oraz zaburzać mechanizmy ich prawidłowego różnicowania. Z kolei w mięsakach podścieliska endometrium CXorf67 może uczestniczyć w charakterystycznych fuzjach genowych, wpływających na kompleksy odpowiedzialne za regulację chromatyny.
Interesujące obserwacje dotyczą także niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). CXorf67 zostało zidentyfikowane jako potencjalny antygen nowotworowo-jądrowy. Takie antygeny występują w ograniczonej liczbie prawidłowych tkanek, ale mogą być aktywowane w komórkach nowotworowych, dlatego są badane jako potencjalne cele immunoterapii.
Inhibitory PARP, EZH2 i HDAC mogą wykorzystać słabości nowotworów
Obecnie nie istnieje terapia bezpośrednio ukierunkowana na CXorf67. Poznanie szlaków zależnych od tego białka wskazuje jednak kilka potencjalnych kierunków terapeutycznych. Szczególne zainteresowanie budzą inhibitory PARP, stosowane już w części nowotworów z zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA. Jeżeli CXorf67 rzeczywiście osłabia szlak BRCA1–PALB2–BRCA2, komórki o wysokiej ekspresji tego białka mogą wykazywać określone podatności terapeutyczne.
Autorzy wskazują również na potencjał inhibitorów EZH2 i inhibitorów HDAC, oddziałujących na mechanizmy epigenetyczne i organizację chromatyny. Na obecnym etapie są to jednak przede wszystkim kierunki wymagające dalszej weryfikacji przedklinicznej i klinicznej.
CXorf67 może stać się nowym celem onkologii precyzyjnej
Przegląd dostępnych badań pokazuje, że CXorf67 z mało poznanego białka chromosomu X zaczyna wyrastać na potencjalnie istotny element biologii kilku typów nowotworów. Łączy bowiem dwa procesy szczególnie ważne dla transformacji nowotworowej – epigenetyczną kontrolę aktywności genów oraz naprawę DNA.
Dotychczasowe wyniki nie oznaczają jeszcze, że CXorf67 jest gotowym celem terapeutycznym. Konieczne jest dokładniejsze określenie jego funkcji w poszczególnych typach raka oraz ustalenie, czy ekspresja białka może przewidywać odpowiedź na określone terapie. Jeżeli jednak kolejne badania potwierdzą te zależności, CXorf67 może stać się zarówno biomarkerem, jak i potencjalnym punktem uchwytu dla nowych strategii leczenia precyzyjnego.
Główne wnioski
- CXorf67 to kodowane na chromosomie X białko o potencjalnie istotnej roli w rozwoju kilku nowotworów, w tym agresywnych guzów mózgu, kostniakomięsaka, niedrobnokomórkowego raka płuca i mięsaków podścieliska endometrium.
- Białko oddziałuje z kompleksem PRC2 i wpływa na marker epigenetyczny H3K27me3, przez co może zmieniać regulację genów i wspierać procesy związane z rozwojem nowotworu.
- CXorf67 może zakłócać szlak naprawy DNA BRCA1–PALB2–BRCA2, co potencjalnie tworzy podatność komórek nowotworowych na terapie wykorzystujące zaburzenia mechanizmów naprawy DNA.
- Obecnie nie istnieje terapia bezpośrednio skierowana przeciwko CXorf67, jednak inhibitory PARP, EZH2 i HDAC są wskazywane jako potencjalne kierunki dalszych badań nad wykorzystaniem biologii tego białka w onkologii precyzyjnej.
Źródło:
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004222?via%3Dihub
- Compuscript Ltd
