Od dziesięcioleci naukowcy koncentrują się przede wszystkim na poszukiwaniu mutacji genetycznych odpowiedzialnych za rozwój chorób. Najnowsze badanie opublikowane na łamach prestiżowego czasopisma „Science” sugeruje jednak, że źródłem wielu zaburzeń może być nie tylko uszkodzenie samego genu, lecz także sposób, w jaki DNA jest przestrzennie zorganizowane wewnątrz komórek. Zespół badaczy z Gladstone Institutes wykazał, że utrata jednej kopii genu TBX5 prowadzi do nieprawidłowego fałdowania DNA, zaburzając funkcjonowanie setek innych genów i zwiększając ryzyko rozwoju wrodzonych wad serca. Odkrycie może zmienić sposób postrzegania wielu chorób genetycznych i otworzyć nowe kierunki badań nad ich leczeniem.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dowiesz się, dlaczego nieprawidłowe fałdowanie DNA może być nowym mechanizmem prowadzącym do rozwoju chorób genetycznych i wrodzonych wad serca.
- Poznasz rolę genu TBX5 w organizacji trójwymiarowej struktury DNA oraz prawidłowym rozwoju komórek serca.
- Zrozumiesz, w jaki sposób zaawansowane techniki mapowania DNA i modele obliczeniowe pozwoliły odkryć zmiany niewidoczne przy tradycyjnych analizach genetycznych.
- Dowiesz się, dlaczego odkrycie naukowców może zmienić podejście do diagnostyki i badań nad wieloma chorobami rozwojowymi.
Wrodzone wady serca należą do najczęstszych wad rozwojowych
Wrodzone wady serca są najczęściej występującymi wadami wrodzonymi na świecie. Szacuje się, że dotyczą około 1 na 100 noworodków. Jedną z przyczyn tych zaburzeń jest utrata jednej funkcjonalnej kopii genu TBX5, który odgrywa kluczową rolę podczas rozwoju serca. Każdy człowiek dziedziczy po jednej kopii genu od każdego z rodziców. W przypadku TBX5 okazuje się jednak, że utrata tylko jednej z nich może wystarczyć do wystąpienia poważnych wad rozwojowych. Dotychczas nie było jasne, dlaczego obecność jednej zdrowej kopii genu nie zapewnia prawidłowego rozwoju narządu.
Badacze odkryli nowy mechanizm powstawania chorób
Naukowcy z Gladstone Institutes wykazali, że TBX5 nie odpowiada wyłącznie za aktywację genów, ale pełni również funkcję architekta przestrzennej organizacji DNA. Badanie pokazuje, że zmniejszenie ilości białka TBX5 prowadzi do zaburzenia trójwymiarowej struktury chromatyny – materiału genetycznego znajdującego się w jądrze komórkowym. W efekcie liczne geny nie są aktywowane we właściwym czasie lub w odpowiednich komórkach. Jak podkreśla dr Benoit Bruneau, dyrektor Gladstone Institute of Cardiovascular Disease i główny autor badania:
TBX5 to tylko jeden z przykładów szerszej klasy genów, które powodują wady wrodzone, gdy utracona zostanie tylko jedna kopia. Dodaje również: to, co jest ekscytujące w naszych odkryciach, to fakt, że sugerują one, iż wiele różnych wad wrodzonych może mieć ten sam powód: trójwymiarowa instrukcja obsługi komórki po prostu zostaje źle złożona.
Dlaczego sposób fałdowania DNA ma tak duże znaczenie?
DNA każdej komórki człowieka ma długość około dwóch metrów, jednak musi zmieścić się w jądrze komórkowym o średnicy zaledwie kilku mikrometrów. Nie jest ono jednak zwinięte przypadkowo. Materiał genetyczny tworzy niezwykle precyzyjną trójwymiarową strukturę składającą się z:
- przedziałów chromatynowych,
- domen,
- pętli chromatynowych.
To właśnie pętle umożliwiają kontakt pomiędzy odległymi fragmentami DNA – wzmacniaczami oraz genami – dzięki czemu możliwe jest uruchamianie odpowiednich programów genetycznych. Jeżeli architektura DNA zostanie zaburzona, komórki mogą utracić zdolność prawidłowego odczytywania informacji zapisanej w genomie.
Zaawansowane modele komputerowe ujawniły niewidoczne wcześniej zmiany
Badanie wykorzystało nowoczesne technologie biologii molekularnej oraz bioinformatyki. Naukowcy przekształcili ludzkie komórki macierzyste w komórki mięśnia sercowego, porównując:
- komórki zdrowe,
- komórki pozbawione jednej kopii TBX5,
- komórki całkowicie pozbawione genu.
Następnie wykonano trójwymiarowe mapowanie DNA o bardzo wysokiej rozdzielczości. Ponieważ eksperyment wygenerował miliony punktów danych pochodzących z tysięcy pojedynczych komórek, do ich analizy wykorzystano specjalnie opracowane modele obliczeniowe. Jak wyjaśnia dr Katie Pollard:
Opracowaliśmy i wykorzystaliśmy różne modele obliczeniowe do analizy wyników z tysięcy pojedynczych komórek. Dodaje: to pozwoliło nam w końcu zobaczyć, jak utrata tego jednego białka powoduje rozpad struktury DNA serca na każdym poziomie.
TBX5 działa jak biologiczny architekt genomu
Jednym z najważniejszych odkryć badania było ustalenie mechanizmu działania białka TBX5. Naukowcy wykazali, że działa ono niczym biologiczny system nawigacji, wskazując kompleksowi białkowemu kohezynie miejsca, w których powinny powstać pętle chromatynowe.
To właśnie dzięki nim odległe elementy regulatorowe mogą kontaktować się z odpowiednimi genami. Kiedy poziom TBX5 spada, kohezyna nie trafia we właściwe miejsca, a DNA zostaje nieprawidłowo sfałdowane. W konsekwencji liczne geny odpowiedzialne za rozwój serca pozostają nieaktywne.
Już utrata jednej kopii genu wywołuje poważne zaburzenia
Badanie wykazało wyraźny efekt zależny od dawki. Im mniej białka TBX5 znajdowało się w komórkach, tym większe były zaburzenia organizacji genomu. Jak podkreśla dr Zoe Grant:
Uderzające było to, jak ogromne znaczenie ma ilość TBX5. Badaczka dodaje: im więcej TBX5 usunięto, tym większe były zaburzenia na każdym poziomie organizacji genomu, który badaliśmy.
Autorzy wykazali, że już 50% prawidłowego poziomu TBX5 wystarcza do zaburzenia architektury DNA oraz rozwoju wad serca.
Dlaczego pacjenci z tą samą mutacją chorują inaczej?
Kolejnym interesującym odkryciem było zróżnicowanie reakcji poszczególnych komórek na utratę genu. Badacze zauważyli, że zarówno komórki przedsionków i komór serca, jak również komórki należące do tej samej populacji, reagowały w różnym stopniu. Może to tłumaczyć, dlaczego pacjenci posiadający identyczną mutację genetyczną prezentują odmienne objawy kliniczne. Jak zauważa Zoe Grant:
To może pomóc wyjaśnić, dlaczego osoby z tą samą mutacją mogą mieć różne wady serca.
Odkrycie może zmienić podejście do wielu chorób genetycznych
Zdaniem autorów wyniki badania wykraczają daleko poza problem wrodzonych wad serca. Nieprawidłowe fałdowanie DNA może okazać się wspólnym mechanizmem wielu zaburzeń rozwojowych, które dotychczas tłumaczono wyłącznie obecnością mutacji genetycznych. Jak podsumowuje dr Benoit Bruneau:
Uważamy, że odkryliśmy nowy mechanizm powstawania chorób. Dodaje również: wykazaliśmy, że nawet niewielki spadek poziomu jednego białka może spowodować nieprawidłowe fałdowanie DNA i prowadzić do choroby. Zatem wiele wad wrodzonych, obecnie przypisywanych mutacjom genetycznym, może w rzeczywistości być spowodowanych nieprawidłowym fałdowaniem 3D DNA.
Naukowcy chcą poznać początki zmian w DNA
Kolejnym etapem badań będzie ustalenie, w którym momencie rozwoju zarodkowego TBX5 zaczyna organizować architekturę genomu oraz czy podobny mechanizm występuje również w przypadku innych genów odpowiedzialnych za choroby wrodzone.
Jeżeli hipoteza zostanie potwierdzona, przyszłe terapie mogą koncentrować się nie tylko na naprawie pojedynczych genów, ale także na przywracaniu prawidłowej organizacji trójwymiarowej struktury DNA.
Główne wnioski
- Badanie opublikowane w czasopiśmie „Science” wykazało, że utrata jednej kopii genu TBX5 prowadzi do nieprawidłowego fałdowania trójwymiarowej struktury DNA, zaburzając aktywność licznych genów odpowiedzialnych za rozwój serca.
- Wrodzone wady serca, które występują u około 1 na 100 noworodków, mogą być związane nie tylko z mutacjami genetycznymi, ale również z zaburzeniami przestrzennej organizacji materiału genetycznego.
- Dzięki połączeniu trójwymiarowego mapowania DNA, analizy tysięcy pojedynczych komórek oraz zaawansowanych modeli obliczeniowych naukowcy wykazali, że zaburzenia obejmują wszystkie poziomy organizacji genomu – od przedziałów po pętle chromatynowe.
- Autorzy badania wskazują, że nieprawidłowe fałdowanie 3D DNA może stanowić wspólny mechanizm wielu chorób rozwojowych, otwierając nowe kierunki badań nad diagnostyką i terapiami ukierunkowanymi na architekturę genomu.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5434
- Gladstone Institutes
