Zespół badaczy z University of Illinois Urbana-Champaign, we współpracy z Duke University i Chan Zuckerberg Biohub Chicago, odkrył mechanizm, który tłumaczy, dlaczego wątroba traci zdolność regeneracji u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby – nawet po zaprzestaniu picia. Kluczowe znaczenie ma stan zapalny, który zakłóca proces składania RNA w komórkach wątroby, uniemożliwiając im powrót do pełnej funkcji. Odkrycie to może w przyszłości otworzyć nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu alkoholowego uszkodzenia wątroby.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak przewlekłe spożycie alkoholu wpływa na mechanizmy regeneracji komórek wątroby.
- Dlaczego komórki wątroby u pacjentów z alkoholowym uszkodzeniem pozostają w stanie zawieszenia.
- Jakie znaczenie dla regeneracji ma białko ESRP2 i co zaburza jego działanie.
- W jaki sposób nowe odkrycia mogą wpłynąć na rozwój przyszłych terapii i diagnostyki.
Wątroba: narząd o wyjątkowych zdolnościach regeneracyjnych
Wątroba to jeden z nielicznych narządów człowieka, który ma zdolność regeneracji nawet po poważnych uszkodzeniach. Jednak u pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby lub marskością proces ten zostaje zahamowany.
Wiedzieliśmy, że wątroba przestaje funkcjonować i regenerować się u pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby i marskością wątroby, nawet gdy pacjent zaprzestał spożywania alkoholu, ale nie wiedzieliśmy dlaczego – powiedział prof. Auinash Kalsotra z University of Illinois, współkierujący badaniami wraz z prof. Anną Mae Diehl z Duke University.
Nowe badanie, opublikowane w Nature Communications, przynosi odpowiedź na to pytanie.
Komórki w zawieszeniu: ani regeneracja, ani funkcja
Badacze porównali próbki zdrowych wątrób z próbkami pobranymi od pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby i marskością, uzyskanymi w Johns Hopkins University Hospital. Odkryli, że komórki wątroby u pacjentów chorych zaczynają proces regeneracji, ale go nie kończą – utknęły w stanie pośrednim między komórką dojrzałą, a regeneracyjną.
Nie są to ani funkcjonalne komórki dorosłe, ani proliferujące komórki progenitorowe. Ponieważ nie funkcjonują, na pozostałe komórki wywierana jest większa presja. Próbują się więc regenerować i wszystkie kończą w tym nieproduktywnym stanie quasi-progenitorowym, co powoduje niewydolność wątroby – wyjaśnili Ullas Chembazhi i Sushant Bangru, współautorzy badania z University of Illinois.
Kluczowa rola RNA i białka ESRP2
Następnie zespół badaczy skupił się na analizie RNA i białek w komórkach wątroby. Zamiast skupiać się na ilości RNA, naukowcy użyli technologii głębokiego sekwencjonowania RNA, by przeanalizować tzw. splicing – proces składania RNA niezbędny do prawidłowego wytwarzania funkcjonalnych białek.
Porównując próbki, zaobserwowaliśmy, że w przypadku alkoholowej choroby wątroby błędnie splatał się szeroko RNA w tysiącach genów, co wpływało na główne funkcje białek – powiedział Kalsotra.
Kluczowe okazało się białko ESRP2 – czynnik wiążący RNA, który umożliwia jego prawidłowe składanie. Komórki wątroby uszkodzone przez alkohol wykazywały niedobór ESRP2. Choć RNA i białko były obecne, nie trafiały do odpowiednich struktur komórkowych.
Białka pełnią funkcję w ściśle określonym miejscu w komórce, a ich funkcjonowanie jest sterowane przez sekwencje w białku, które kierują białko do tego konkretnego miejsca. Odkryliśmy, że w wielu przypadkach sekwencja, która decyduje o lokalizacji białka w komórce, była błędnie składana. Dlatego tak ważne było przeprowadzenie licznych analiz – dodał Kalsotra.
Stan zapalny jako kluczowy czynnik hamujący
Dlaczego w komórkach pacjentów z alkoholowym uszkodzeniem wątroby brakuje ESRP2? Zespół odkrył, że przyczyną może być przewlekły stan zapalny. Komórki podporowe i immunologiczne, które infiltrują uszkodzoną przez alkohol wątrobę, wydzielają cytokiny i czynniki wzrostowe, które hamują produkcję ESRP2.
Aby to potwierdzić, badacze przeprowadzili eksperymenty na hodowlach komórkowych. Zastosowanie cząsteczki blokującej receptor jednego z tych czynników zapalnych przywróciło prawidłowy poziom ESRP2 i funkcję składania RNA.
Co istotne, myszy pozbawione genu kodującego ESRP2 wykazywały uszkodzenia wątroby i deficyty regeneracyjne podobne do tych obserwowanych u ludzi z alkoholową chorobą wątroby.
Nowe możliwości terapeutyczne
Odkrycia te otwierają nowe kierunki badań i potencjalnych interwencji klinicznych:
Mam nadzieję, że te odkrycia staną się punktem wyjścia do przyszłych badań klinicznych. Możemy wykorzystać te błędnie splicingowane RNA jako markery diagnostyczne lub opracować metody leczenia, które ograniczą stan zapalny. A jeśli uda nam się skorygować defekty splicingu, być może uda nam się przyspieszyć rekonwalescencję i przywrócić uszkodzone wątroby – podsumował Kalsotra.
Zrozumienie molekularnych podstaw utraty zdolności regeneracyjnych wątroby w alkoholowej chorobie może pomóc nie tylko w opracowaniu nowych terapii, ale także w identyfikacji pacjentów na wczesnym etapie ryzyka niewydolności.
👉 Wyniki oraz opis badań znajdziesz pod TYM LINKIEM
Główne wnioski
- Przewlekłe spożywanie alkoholu prowadzi do zatrzymania komórek wątroby w stanie przejściowym, uniemożliwiając ich regenerację nawet po zaprzestaniu picia.
- Stan zapalny zakłóca proces składania RNA (splicingu), przez co białka nie trafiają do właściwych struktur komórkowych i nie spełniają swojej funkcji.
- Niedobór białka ESRP2, kluczowego dla prawidłowego splicingu, został wskazany jako istotny czynnik hamujący regenerację wątroby.
- Hamowanie receptorów zapalnych przywraca poziom ESRP2 i funkcję regeneracyjną komórek – co może stanowić nowy kierunek w leczeniu alkoholowej choroby wątroby.
Źródło:
- University of Illinois w Urbana-Champaign
- Nature Communications
