Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA) opracowali platformę sztucznej inteligencji MAESTRO, która może przyspieszyć odkrywanie nowych kombinacji leków przeciwnowotworowych. System wykorzystuje duże modele językowe (LLM) do analizy mechanizmów działania leków i identyfikowania połączeń zdolnych do przezwyciężania oporności nowotworów na leczenie. W badaniu obejmującym 3592 związki naturalne platforma wskazała 150 kandydatów do testów laboratoryjnych, z których 23 wykazało działanie synergistyczne z enzalutamidem stosowanym w terapii raka prostaty. Wyniki opublikowano w czasopiśmie „Advanced Science”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak działa platforma sztucznej inteligencji MAESTRO, opracowana przez naukowców z UCLA, i w jaki sposób pomaga identyfikować obiecujące kombinacje leków przeciwnowotworowych.
- Dlaczego oporność raka prostaty na enzalutamid stanowi wyzwanie terapeutyczne i jak AI może wspierać poszukiwanie nowych metod leczenia.
- Jakie wyniki przyniosła analiza 3592 związków naturalnych i dlaczego połączenie berberyny z enzalutamidem wzbudziło zainteresowanie naukowców.
- Jaką rolę odgrywa szlak AMPK–mTORC1 w działaniu badanej kombinacji oraz jakie są perspektywy wykorzystania MAESTRO w onkologii.
MAESTRO – nowa platforma AI do odkrywania kombinacji leków przeciwnowotworowych
Opracowana przez naukowców z UCLA platforma MAESTRO (Mechanistic Augmentation and Ensemble Selection for Therapeutic Ranking Optimization) wykorzystuje sztuczną inteligencję do analizy zależności między mechanizmami działania leków, a szlakami biologicznymi odpowiedzialnymi za rozwój oporności nowotworów. W przeciwieństwie do wielu tradycyjnych metod system nie ogranicza się do przewidywania skuteczności potencjalnych kombinacji. Generuje również biologiczne uzasadnienia swoich rekomendacji, które mogą zostać zweryfikowane eksperymentalnie.
MAESTRO analizuje istniejącą wiedzę biomedyczną, ocenia potencjalną synergię między substancjami i tworzy ranking najbardziej obiecujących kandydatów. Może to ograniczyć liczbę czasochłonnych eksperymentów laboratoryjnych.
Sztuczna inteligencja w walce z opornością raka prostaty na leczenie
Badacze skoncentrowali się na raku prostaty, w którym rozwój oporności na leczenie stanowi jedno z najważniejszych wyzwań terapeutycznych. Enzalutamid, stosowany w leczeniu zaawansowanego raka prostaty, blokuje sygnalizację receptora androgenowego (AR), ograniczając wzrost komórek nowotworowych. Jednak w miarę postępu choroby komórki mogą aktywować alternatywne szlaki sygnałowe, umożliwiające im przetrwanie pomimo terapii.
Dlatego naukowcy poszukują kombinacji leków, które jednocześnie hamowałyby sygnalizację androgenową i mechanizmy odpowiedzialne za oporność. Platforma MAESTRO została zaprojektowana właśnie do identyfikowania takich zależności. Dzięki analizie literatury naukowej i mechanizmów molekularnych może wskazywać substancje, które nie były wcześniej oczywistymi kandydatami do terapii skojarzonej.
AI przeanalizowała 3592 związki i wskazała 150 kandydatów
W ramach badania naukowcy wykorzystali MAESTRO do oceny 3592 produktów naturalnych pod kątem potencjalnej synergii z enzalutamidem. Każdy kandydat był oceniany przez model ponad 100 razy. Następnie analizowano zarówno uzyskaną pozycję w rankingu, jak i powtarzalność wyników.
Takie rozwiązanie miało ograniczyć wpływ niestabilnych pojedynczych predykcji i zwiększyć wiarygodność selekcji. Ostatecznie wybrano 150 związków, które poddano testom w trójwymiarowych modelach sferoidowych raka prostaty. Modele 3D pozwalają lepiej odwzorować wybrane cechy biologii guza niż tradycyjne hodowle dwuwymiarowe. Spośród przetestowanych substancji 23 wykazały oznaki synergii z enzalutamidem, co wskazuje na możliwość uzyskania silniejszego efektu przeciwnowotworowego dzięki ich połączeniu.
Berberyna i enzalutamid – obiecujące połączenie w leczeniu raka prostaty
Jednym z najważniejszych wyników badania było zidentyfikowanie berberyny jako potencjalnego partnera terapeutycznego enzalutamidu. Berberyna jest naturalnym alkaloidem występującym w różnych gatunkach roślin. Oddziałuje na liczne procesy komórkowe, co utrudnia przewidywanie jej interakcji z innymi substancjami.
Badania laboratoryjne wykazały, że połączenie berberyny z enzalutamidem działało synergistycznie w czterech modelach raka prostaty, charakteryzujących się odmiennymi mechanizmami oporności. Dalsze analizy potwierdziły również zgodność obserwowanych efektów z mechanizmem biologicznym przewidzianym przez MAESTRO. Należy jednak podkreślić, że wyniki pochodzą z badań przedklinicznych. Nie stanowią dowodu skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania berberyny z enzalutamidem u pacjentów.
Szlak AMPK–mTORC1 może odgrywać kluczową rolę
Analizy mechanistyczne wykazały, że dodanie berberyny do enzalutamidu zwiększało aktywność kinazy AMPK, uczestniczącej w regulacji metabolizmu energetycznego komórek. Jednocześnie obserwowano zahamowanie sygnalizacji mTORC1, odpowiedzialnej m.in. za kontrolowanie wzrostu i proliferacji komórkowej.
Połączenie substancji wiązało się również ze zwiększonym stresem komórkowym, ograniczeniem replikacji DNA oraz spowolnieniem progresji cyklu komórkowego. Wyniki sugerują, że modulacja szlaku AMPK–mTORC1 może stanowić jeden z mechanizmów przełamywania oporności na terapię antyandrogenową. Wymaga to jednak dalszej walidacji w bardziej zaawansowanych modelach badawczych.
Czy MAESTRO przyspieszy opracowywanie nowych terapii przeciwnowotworowych?
Naukowcy planują kontynuować badania nad połączeniem berberyny i enzalutamidu, wykorzystując modele nowotworów pochodzących od pacjentów oraz badania na zwierzętach. Kolejnym celem jest rozszerzenie MAESTRO o dodatkowe dane biologiczne oraz zastosowanie platformy do analizy innych typów nowotworów i mechanizmów oporności.
Istotną zaletą rozwiązania jest możliwość łączenia predykcji sztucznej inteligencji z biologicznym uzasadnieniem proponowanych kombinacji. Dzięki temu system może wspierać nie tylko selekcję substancji, lecz także projektowanie kolejnych eksperymentów. Jednocześnie skuteczność platformy w praktyce badawczej będzie wymagała dalszego potwierdzenia, szczególnie w odniesieniu do nowych wskazań onkologicznych.
Główne wnioski
- Naukowcy z UCLA opracowali platformę AI MAESTRO, która wykorzystuje duże modele językowe (LLM) do odkrywania nowych kombinacji leków przeciwnowotworowych. System analizuje mechanizmy działania substancji i szlaki biologiczne odpowiedzialne za oporność nowotworów, a następnie wskazuje najbardziej obiecujących kandydatów do badań laboratoryjnych.
- MAESTRO przeanalizowała 3592 związki naturalne i wytypowała 150 kandydatów do testów laboratoryjnych. Spośród nich 23 wykazały oznaki synergii z enzalutamidem, lekiem stosowanym w terapii zaawansowanego raka prostaty.
- Połączenie berberyny z enzalutamidem wykazało działanie synergistyczne w czterech modelach raka prostaty o różnych mechanizmach oporności. Badacze zaobserwowali zwiększoną aktywność AMPK, zahamowanie sygnalizacji mTORC1 oraz ograniczenie procesów związanych z proliferacją komórek nowotworowych.
- Platforma MAESTRO może przyspieszyć odkrywanie nowych terapii przeciwnowotworowych i wspierać przezwyciężanie oporności na leczenie. Wyniki opublikowane w „Advanced Science” mają jednak charakter przedkliniczny. Naukowcy planują dalsze badania w modelach nowotworów pochodzących od pacjentów oraz na zwierzętach.
Źródło:
- https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78186
- University of California, Los Angeles
