Przez lata technologia CRISPR była przedstawiana jako jedna z najbardziej obiecujących metod współczesnej medycyny. Pozwala bowiem precyzyjnie modyfikować materiał genetyczny i potencjalnie eliminować przyczyny chorób, a nie jedynie łagodzić ich objawy. Dotychczas jednak największą przeszkodą pozostawało udowodnienie, że edycja genów wykonywana bezpośrednio w organizmie człowieka jest jednocześnie skuteczna i bezpieczna. Teraz może się to zmienić. Naukowcy z Amsterdam University Medical Center wraz z międzynarodowym zespołem badaczy przedstawili wyniki pierwszego na świecie badania klinicznego fazy 3 terapii CRISPR in vivo. Dane zaprezentowane podczas kongresu Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) w Stambule oraz opublikowane na łamach „The New England Journal of Medicine” sugerują, że era jednorazowych terapii genowych może właśnie stawać się rzeczywistością.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego wyniki pierwszego badania fazy 3 terapii CRISPR in vivo mogą zmienić przyszłość leczenia chorób genetycznych,
- Jak jednorazowa terapia lonvoguran-ziklumeran zmniejszyła liczbę napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego,
- Jakie dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawili naukowcy po kilku latach obserwacji pacjentów,
- Dlaczego sukces tego badania może otworzyć drogę do leczenia wielu innych chorób monogenowych.
Przełom dla technologii CRISPR
Technologia CRISPR-Cas9 zrewolucjonizowała badania nad genomem, umożliwiając niezwykle precyzyjne cięcie i modyfikowanie DNA. Dotychczas wiele terapii genowych wymagało jednak pobrania komórek pacjenta, ich modyfikacji poza organizmem i ponownego podania. Badanie dotyczące lonvoguran-ziklumeranu pokazało, że edycję genów można przeprowadzić bezpośrednio w organizmie chorego – po jednorazowej infuzji dożylnej. To pierwsze tak zaawansowane badanie fazy 3 wykorzystujące terapię CRISPR in vivo w dużej populacji pacjentów.
Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy – rzadka choroba o dramatycznym przebiegu
Terapię oceniano u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE, hereditary angioedema). Jest to rzadka choroba genetyczna powodująca nawracające epizody obrzęków obejmujących m.in.:
- kończyny,
- twarz,
- przewód pokarmowy,
- drogi oddechowe.
Napady mogą prowadzić do silnego bólu, hospitalizacji, a w przypadku zajęcia krtani nawet do śmierci wskutek uduszenia. Dotychczas leczenie opierało się głównie na:
- terapii profilaktycznej stosowanej przewlekle,
- lekach podawanych podczas napadów,
- stałym monitorowaniu objawów.
Choć metody te poprawiały rokowanie, nie usuwały przyczyny choroby.
Jak działa lonvoguran-ziklumeran?
Lonvoguran-ziklumeran jest terapią wykorzystującą system CRISPR-Cas9 do trwałej modyfikacji genetycznej. Jej celem jest zahamowanie patologicznej aktywności szlaku kalikreina–kinina, odpowiedzialnego za powstawanie napadów obrzęku. Mechanizm obejmuje:
- dostarczenie kompleksu CRISPR-Cas9 do organizmu,
- rozpoznanie określonych sekwencji DNA,
- przecięcie materiału genetycznego,
- inaktywację patologicznego genu odpowiadającego za chorobę.
Co istotne, cała procedura odbywa się po podaniu pojedynczej infuzji dożylnej. Nie ma konieczności:
- pobierania komórek,
- przeszczepów,
- wielokrotnych hospitalizacji związanych z leczeniem.
Pierwsze badanie fazy 3 terapii CRISPR in vivo
Badanie miało charakter:
- randomizowany,
- podwójnie zaślepiony,
- kontrolowany placebo,
- międzynarodowy.
Łącznie objęło 80 pacjentów z HAE. Uczestników losowo przydzielono do grup otrzymujących:
- lonvoguran-ziklumeran,
- placebo.
Pierwszorzędowy punkt końcowy analizowano pomiędzy 5. a 28. tygodniem po podaniu terapii.
Wyniki, które mogą zmienić medycynę
Rezultaty okazały się imponujące. Pacjenci leczeni terapią genową osiągnęli:
- 87% względną redukcję liczby napadów HAE względem placebo,
- 89% zmniejszenie zapotrzebowania na leczenie doraźne,
- 91% redukcję napadów o umiarkowanym i ciężkim przebiegu.
Szczególnie istotny okazał się odsetek osób całkowicie wolnych od ataków. U pacjentów otrzymujących terapię CRISPR:
- 62% nie doświadczyło żadnego napadu,
- nie wymagało leczenia podtrzymującego.
Dla porównania w grupie placebo odsetek ten wyniósł zaledwie 11%.
Poprawa jakości życia
HAE wpływa nie tylko na zdrowie fizyczne. Pacjenci żyją często w ciągłym lęku przed kolejnym atakiem, ograniczają aktywność zawodową i społeczną oraz planują codzienność wokół dostępności leków. W badaniu odnotowano również wyraźną poprawę jakości życia ocenianą za pomocą zwalidowanych narzędzi raportowanych przez samych pacjentów. Oznacza to, że potencjalne korzyści terapii wykraczają poza samą redukcję liczby napadów.
Zachowania pacjentów mogły wpłynąć na wyniki
Badacze zwrócili uwagę na interesujące zjawisko. Wielu uczestników przyjmowało leki doraźne już przy pierwszych oznakach możliwego obrzęku. Może to oznaczać, że część zgłaszanych incydentów nie była pełnoobjawowymi napadami. Danny Cohn podkreślił:
W związku z tym nie możemy być pewni, czy wszystkie zgłaszane obrzęki były rzeczywistymi atakami.
Eksperci przypuszczają, że po uzyskaniu informacji o otrzymaniu aktywnej terapii pacjenci mogą częściej rezygnować z profilaktycznego stosowania leków doraźnych. W konsekwencji odsetek osób całkowicie wolnych od napadów może być jeszcze wyższy.
Bezpieczeństwo terapii CRISPR
Jednym z największych wyzwań rozwoju terapii genowych pozostawały obawy dotyczące bezpieczeństwa. W tym badaniu dane okazały się bardzo obiecujące. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały:
- łagodne reakcje związane z infuzją,
- ból głowy,
- zmęczenie,
- ból pleców.
Objawy miały charakter przemijający. Co szczególnie ważne – nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z terapią. Danny Cohn powiedział:
To sprawia, że wyniki są wyjątkowo istotne, jest nie tylko skuteczne, ale i bezpieczne.
Cztery lata obserwacji potwierdzają trwałość efektów
Wyniki fazy 3 wspierają również wcześniejsze obserwacje. Analiza obejmująca 37 uczestników badań fazy 1 i 2 wykazała, że:
- skuteczność leczenia utrzymuje się przez co najmniej cztery lata,
- nie pojawiły się nowe problemy związane z bezpieczeństwem.
Może to oznaczać, że pojedyncza interwencja zapewnia wieloletnie korzyści terapeutyczne.
Czy CRISPR stanie się standardem leczenia?
Sukces badania wykracza daleko poza dziedziczny obrzęk naczynioruchowy. Jeżeli terapia uzyska zgodę regulatorów, może otworzyć drogę do leczenia wielu innych chorób monogenowych. Potencjalne zastosowania obejmują m.in.:
- choroby metaboliczne,
- niektóre niedobory immunologiczne,
- schorzenia hematologiczne,
- inne rzadkie choroby dziedziczne.
Danny Cohn podsumował:
Badanie dowodzi, że terapia jest rzeczywiście skuteczna i bezpieczna. To potwierdzenie jest dokładnie tym, czego potrzebują organy regulacyjne, aby zatwierdzić wprowadzenie na rynek pierwszej terapii edycji genów CRISPR in vivo. Dodał również: To badanie otwiera drogę do terapii CRISPR in vivo u pacjentów z innymi chorobami dziedzicznymi. Wszczepienie, usunięcie lub naprawa genu – wszystko to jest możliwe dzięki technologii CRISPR.
Główne wnioski
- Pierwsze na świecie badanie fazy 3 terapii CRISPR in vivo zakończyło się sukcesem, obejmując 80 pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.
- Lonvoguran-ziklumeran zmniejszył liczbę napadów HAE o 87%, a 62% leczonych pacjentów nie doświadczyło żadnego ataku bez leczenia podtrzymującego.
- Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych związanych z terapią, a najczęstsze objawy miały łagodny i przemijający charakter.
- Czteroletnia obserwacja wcześniejszych uczestników badań potwierdziła trwałość efektów, co może oznaczać początek nowej ery jednorazowych terapii genowych.
Źródło:
- Amsterdam UMC
- The New England Journal of Medicine
