Immunoterapia nowotworów należy dziś do najbardziej dynamicznie rozwijających się obszarów współczesnej onkologii. Jednym z przełomowych podejść jest terapia CAR-T oparta na genetycznie zmodyfikowanych limfocytach T (CAR-T, chimeric antigen receptor), która od 2017 roku przynosi spektakularne efekty w leczeniu niektórych nowotworów krwi, w tym białaczek i chłoniaków. Mimo sukcesów w hematologii onkologicznej, metoda ta wciąż napotyka poważne ograniczenia w przypadku nowotworów litych, takich jak rak płuca, piersi czy nerki, które stanowią większość diagnozowanych nowotworów.
Najnowsze badania opublikowane w czasopiśmie Nature Communications sugerują jednak, że precyzyjna edycja genów może pomóc przełamać te bariery. Zespół naukowców wykorzystał technologię tzw. edycji zasad (base editing), aby przeprogramować komórki CAR-T w taki sposób, by mogły skuteczniej działać w trudnym środowisku guzów litych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego terapia komórkami CAR-T jest skuteczna w leczeniu nowotworów krwi, ale dotychczas nie przynosiła oczekiwanych rezultatów w przypadku guzów litych
- W jaki sposób edycja zasad (base editing) pozwala naukowcom precyzyjnie modyfikować DNA komórek odpornościowych, aby zwiększyć ich skuteczność przeciwnowotworową
- Jakie znaczenie mają cząsteczki immunosupresyjne, takie jak A2A, PD-1 i TGF-beta, które blokują działanie układu odpornościowego w środowisku guzów litych
- Dlaczego rozwój uniwersalnych komórek CAR-T dostępnych „od ręki” może w przyszłości znacząco przyspieszyć leczenie pacjentów onkologicznych
Dlaczego terapia CAR-T działa w nowotworach krwi, ale nie w guzach litych
Terapia CAR-T polega na genetycznym modyfikowaniu limfocytów T pacjenta – kluczowych komórek układu odpornościowego. W laboratorium wprowadza się do nich gen kodujący chimeryczny receptor antygenowy, który pozwala komórkom odpornościowym rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. Metoda ta okazała się przełomowa w leczeniu wielu nowotworów krwi. Jednak w przypadku guzów litych sytuacja jest znacznie bardziej skomplikowana. Jak wyjaśnia Stephen Hatfield, adiunkt nauk farmaceutycznych w Bouvé College of Health Sciences na Northeastern University:
Obecnie trwają intensywne prace nad zrozumieniem, jak zwiększyć skuteczność komórek CAR-T w leczeniu guzów litych – powiedział Stephen Hatfield. Obecnie, klinicznie, to podejście nie przyniosło oczekiwanych rezultatów.
Głównym problemem jest specyficzne środowisko biologiczne guza litego, które skutecznie blokuje działanie układu odpornościowego.
Jak środowisko guza „wyłącza” układ odpornościowy
Guzy lite rozwijają się w środowisku o bardzo niskiej zawartości tlenu (hipoksji). W takich warunkach komórki nowotworowe produkują cząsteczki, które działają silnie immunosupresyjnie. Substancje te praktycznie wyłączają zdolność komórek CAR-T do atakowania nowotworu. W efekcie nawet genetycznie zmodyfikowane limfocyty T tracą swoją skuteczność. Jak podkreśla Hatfield:
Chcemy wzmocnić komórki CAR-T – powiedział Hatfield o swoich badaniach. Chcemy uczynić je odpornymi na te mechanizmy immunosupresyjne.
To właśnie w tym miejscu pojawia się potencjał nowoczesnych technologii edycji genów.
Edycja zasad – precyzyjna inżynieria DNA
Badacze zastosowali technikę znaną jako base editing, czyli edycję zasad. Jest to zaawansowana forma inżynierii genetycznej umożliwiająca bardzo precyzyjne modyfikacje DNA.Technologia ta pozwala zmienić pojedynczy nukleotyd – podstawowy element budulcowy DNA – bez konieczności wprowadzania rozległych zmian w genomie. Dzięki temu możliwe jest:
- precyzyjne wyłączanie wybranych genów,
- minimalizacja skutków ubocznych manipulacji genetycznych,
- zwiększenie bezpieczeństwa terapii komórkowych.
W badaniu naukowcy wykorzystali tę technologię do usunięcia cząsteczek hamujących działanie układu odpornościowego.
Wiele edycji genów jednocześnie zwiększa skuteczność terapii
Zespół badawczy, we współpracy z firmą biotechnologiczną Beam Therapeutics, zastosował strategię multipleksowania, czyli jednoczesnej edycji wielu genów. W komórkach CAR-T usunięto aż sześć genów odpowiedzialnych za mechanizmy immunosupresyjne, w tym geny związane z cząsteczkami:
- A2A
- PD-1
- TGF-beta
Dzięki temu zmodyfikowane komórki T stały się znacznie bardziej odporne na mechanizmy obronne nowotworu. Ryan Murray, współautor badania, podkreślił znaczenie tego osiągnięcia:
O ile nam wiadomo, po raz pierwszy udało się osiągnąć taki poziom edycji – powiedział Murray. Ta strategia pokazuje, że aby była skuteczna, konieczne jest zaatakowanie wielu filarów obrony guza.
Całkowite zniszczenie guza w modelach eksperymentalnych
Nowa strategia została przetestowana w humanizowanych modelach myszy, którym wszczepiono ludzkie komórki odpornościowe.Wyniki okazały się bardzo obiecujące. Zmodyfikowane komórki CAR-T były w stanie całkowicie wyeliminować guzy nowotworowe, w tym w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca. To jeden z najczęściej diagnozowanych i najtrudniejszych do leczenia nowotworów na świecie. Odkrycie sugeruje, że podobna strategia może być stosowana także w innych nowotworach litych, takich jak:
- rak piersi
- rak nerki
- inne agresywne guzy lite
Jak zauważył Murray “Potencjał jest ogromny”.
Terapia CAR-T „od ręki” – możliwa rewolucja w onkologii
Jednym z najbardziej przełomowych aspektów badań jest możliwość stworzenia uniwersalnych komórek CAR-T dostępnych „od ręki”. Obecnie leczenie CAR-T jest procesem bardzo złożonym. Wymaga:
- pobrania limfocytów T od pacjenta,
- genetycznej modyfikacji komórek w laboratorium,
- ponownego podania ich temu samemu pacjentowi.
Proces ten może trwać wiele tygodni lub miesięcy i jest niezwykle kosztowny. Dzięki zastosowaniu edycji zasad naukowcy byli w stanie zmodyfikować komórki w taki sposób, aby:
- nie były niszczone przez układ odpornościowy pacjenta,
- nie wywoływały reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi.
Jak wyjaśnia Hatfield:
Można by go zastosować u każdego pacjenta z guzem, który ekspresjonuje określony antygen.
Oznacza to, że komórki CAR-T mogłyby być produkowane masowo, przechowywane i używane natychmiast, co znacząco przyspieszyłoby leczenie pacjentów.
Kolejne kroki: badania kliniczne
Choć wyniki badań są bardzo obiecujące, technologia ta wciąż znajduje się na etapie badań przedklinicznych. Kolejnym krokiem będzie uzyskanie zgody amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) na rozpoczęcie badań klinicznych z udziałem ludzi. Ryan Murray określa immunoterapię guzów litych jako: “ostateczną granicę”.
Postępy w technologii edycji genów mogą jednak sprawić, że ta granica wkrótce zostanie przekroczona.
Główne wnioski
- Badanie opublikowane w Nature Communications pokazuje, że zastosowanie edycji zasad (base editing) pozwala przeprogramować komórki CAR-T, aby były odporne na mechanizmy immunosupresyjne obecne w guzach litych.
- Naukowcy zastosowali strategię wielokrotnej edycji genów, eliminując jednocześnie sześć genów związanych z cząsteczkami immunosupresyjnymi, w tym A2A, PD-1 i TGF-beta.
- W badaniach na humanizowanych modelach myszy zmodyfikowane komórki CAR-T doprowadziły do całkowitej eliminacji guzów, w tym w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca.
- Technologia ta może umożliwić opracowanie uniwersalnych terapii CAR-T dostępnych „od ręki”, które mogłyby być produkowane w większych ilościach i stosowane u wielu pacjentów bez konieczności indywidualnej modyfikacji komórek.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s41467-025-66737-1
