Jednym z największych wyzwań współczesnej onkologii pozostaje zjawisko oporności komórek nowotworowych na leczenie. Choć wiele terapii – takich jak chemioterapia czy radioterapia – ma na celu uruchomienie mechanizmów prowadzących do śmierci komórek nowotworowych, guzy często potrafią się przed nimi bronić. Nowe badania naukowców z Uniwersytetu w Umeå rzucają światło na jeden z kluczowych mechanizmów tej obrony. Zespół badawczy wykazał, w jaki sposób białko Bcl-2 blokuje proces apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki, umożliwiając komórkom nowotworowym przetrwanie nawet w trakcie terapii przeciwnowotworowej. Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie ACS Chemical Biology.
Z tego artykułu dowiesz się…
- dlaczego białko Bcl-2 pomaga komórkom nowotworowym przetrwać działanie chemioterapii i radioterapii
- w jaki sposób białko Bax inicjuje proces apoptozy w mitochondriach komórek
- dlaczego zwiększona produkcja Bcl-2 występuje w blisko połowie ludzkich nowotworów
- jak nowe odkrycia mogą pomóc w opracowaniu terapii przełamujących oporność nowotworów na leczenie
Apoptoza – kluczowy mechanizm kontroli życia komórek
Apoptoza to naturalny proces biologiczny odpowiedzialny za eliminację uszkodzonych, zbędnych lub potencjalnie niebezpiecznych komórek. Mechanizm ten pełni istotną funkcję w wielu procesach fizjologicznych, w tym w:
- rozwoju embrionalnym,
- utrzymaniu homeostazy tkanek,
- regulacji działania układu odpornościowego.
W prawidłowo funkcjonującym organizmie apoptoza zapobiega niekontrolowanemu namnażaniu się komórek. Jednak w wielu nowotworach proces ten zostaje zaburzony. Komórki, które powinny ulec eliminacji, zaczynają się dzielić w sposób niekontrolowany, co prowadzi do powstawania guzów.
Bax – białko inicjujące śmierć komórki
Jednym z kluczowych elementów mechanizmu apoptozy jest białko Bax, należące do rodziny białek regulujących przeżycie komórek. Po aktywacji Bax lokalizuje się w błonie mitochondriów – organelli odpowiedzialnych za produkcję energii w komórce. Następnie tworzy w niej pory, które prowadzą do uwolnienia czynników inicjujących kaskadę procesów prowadzących do śmierci komórki. Ten mechanizm stanowi jeden z podstawowych sposobów eliminacji komórek uszkodzonych przez:
- stres komórkowy,
- mutacje DNA,
- działanie leków przeciwnowotworowych.
Dlatego wiele terapii onkologicznych wykorzystuje właśnie aktywację apoptozy jako mechanizm niszczenia komórek nowotworowych.
Bcl-2 – białko chroniące komórki nowotworowe
Nowe badanie pokazuje jednak, że komórki nowotworowe mogą skutecznie blokować działanie Bax dzięki białku Bcl-2. Bcl-2 działa jako swoisty „strażnik przeżycia komórki”, który neutralizuje mechanizmy prowadzące do apoptozy. Co istotne, zwiększona produkcja Bcl-2 obserwowana jest w blisko połowie ludzkich nowotworów. W takich przypadkach komórki nowotworowe stają się bardziej odporne na leczenie. Jak wyjaśnia główny autor badania:
W naszych badaniach wykorzystaliśmy zaawansowane eksperymenty neutronowe, aby pokazać, w jaki sposób Bcl-2 chroni komórki nowotworowe, blokując białka indukujące śmierć, które najczęściej są aktywowane przez terapię – mówi Gerhard Gröbner, profesor Uniwersytetu w Umeå i główny autor badania.
Jak Bcl-2 blokuje mechanizm śmierci komórkowej
Zespół badawczy wykazał, że białko Bcl-2, znajdujące się na zewnętrznej powierzchni mitochondriów, może jednocześnie wiązać kilka cząsteczek Bax. Takie działanie znacząco zwiększa skuteczność blokowania apoptozy. Oznacza to, że:
- nawet umiarkowany wzrost poziomu Bcl-2 może chronić komórkę przed śmiercią
- komórki nowotworowe nie muszą produkować bardzo dużych ilości tego białka, aby uniknąć zniszczenia
Mechanizm ten może tłumaczyć, dlaczego wiele nowotworów wykazuje wysoką odporność na standardowe terapie przeciwnowotworowe.
Rola lipidów w regulacji apoptozy
Badacze przeanalizowali również wpływ składu błon mitochondrialnych na przebieg procesu apoptozy. Szczególną uwagę zwrócono na lipid kardiolipinę, który odgrywa istotną rolę w funkcjonowaniu mitochondriów. Kardiolipina może:
- sprzyjać aktywacji Bax,
- ułatwiać tworzenie porów w błonie mitochondrialnej,
- wspierać proces apoptozy.
Jednak badanie wykazało, że nawet w obecności kardiolipiny wysoki poziom Bcl-2 może nadal skutecznie blokować śmierć komórki.
Nowe możliwości rozwoju terapii przeciwnowotworowych
Zrozumienie mechanizmów regulujących interakcję pomiędzy Bax i Bcl-2 ma duże znaczenie dla rozwoju nowych terapii przeciwnowotworowych. Jak podkreślają autorzy badania:
W dłuższej perspektywie tego typu wiedza może otworzyć nowe możliwości leczenia raka, na przykład poprzez ukierunkowanie leczenia na Bcl-2 i jego funkcję ochronną – mówi Gerhard Gröbner.
Terapie ukierunkowane na białka z rodziny Bcl-2 już dziś stanowią jeden z obiecujących kierunków badań nad nowymi lekami onkologicznymi. Dokładniejsze poznanie mechanizmów działania tych białek może pomóc w opracowaniu skuteczniejszych terapii przełamujących oporność nowotworów.
Międzynarodowa współpraca naukowa
Badanie było wynikiem szerokiej współpracy międzynarodowej. W projekcie uczestniczyli naukowcy z:
- Uniwersytetu w Umeå,
- Uniwersytetu w Lund,
- European Spallation Source (ESS),
- ISIS Neutron and Muon Source,
- Diamond Light Source w Wielkiej Brytanii,
- Instytutu Laue-Langevin we Francji.
W badaniach wykorzystano m.in. zaawansowane techniki neutronowe, które pozwalają analizować strukturę białek i ich interakcje z błonami komórkowymi z wyjątkową precyzją.
Główne wnioski
- Białko Bcl-2 blokuje działanie proapoptotycznego białka Bax, które odpowiada za inicjowanie śmierci komórki poprzez tworzenie porów w błonie mitochondrialnej.
- Zwiększona ekspresja Bcl-2 występuje w niemal 50% nowotworów i jest jednym z kluczowych mechanizmów oporności komórek nowotworowych na leczenie.
- Eksperymenty neutronowe wykazały, że Bcl-2 może jednocześnie wiązać kilka cząsteczek Bax, co skuteczniej hamuje proces apoptozy.
- Lepsze poznanie interakcji Bax–Bcl-2 może umożliwić opracowanie nowych terapii przeciwnowotworowych ukierunkowanych na przełamanie oporności komórek nowotworowych.
Źródło:
- https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.5c00913
- Umeå University
