Choroba Huntingtona jest dziedziczną, postępującą chorobą neurodegeneracyjną, dla której nadal nie ma leczenia przyczynowego. Naukowcy z Lawrence Berkeley National Laboratory odkryli jednak mechanizm, który może otworzyć nowy kierunek terapii. Badania na myszach wskazują, że istotną rolę w rozwoju choroby mogą odgrywać pęknięcia dwuniciowego DNA, a ich ograniczenie za pomocą eksperymentalnego przeciwutleniacza chroniło neurony i łagodziło objawy.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak pęknięcia dwuniciowego DNA (DSB) mogą przyczyniać się do uszkodzenia i śmierci neuronów w chorobie Huntingtona.
- W jaki sposób zmutowana huntingtyna może zaburzać mechanizmy naprawy DNA i dlaczego proces ten może przebiegać niezależnie od ekspansji powtórzeń CAG.
- Jak eksperymentalny przeciwutleniacz XJB-5-131 wpłynął na uszkodzenia DNA, stan zapalny mózgu i funkcje motoryczne u myszy z chorobą Huntingtona.
- Dlaczego ochrona DNA przed uszkodzeniami może stać się nowym kierunkiem poszukiwania terapii choroby Huntingtona i jakie badania są potrzebne przed zastosowaniem tej strategii u ludzi.
Uszkodzenia DNA mogą napędzać chorobę Huntingtona
Choroba Huntingtona (HD) jest spowodowana mutacją genu HTT, związaną z nadmierną liczbą powtórzeń CAG. W ciągu życia liczba tych powtórzeń może dalej wzrastać. Większa ekspansja wiąże się z wcześniejszym początkiem choroby i cięższymi objawami. Dotychczas nie było jednak jasne, w jaki sposób mutacja, powstające nieprawidłowe białko oraz postępująca ekspansja powtórzeń prowadzą ostatecznie do neurodegeneracji.
Badanie opublikowane w „Nature Communications” wskazuje na dodatkowy mechanizm – znaczne nagromadzenie pęknięć nici DNA w genomie.
Pomimo lat badań na całym świecie, nie ma lekarstwa na chorobę Huntingtona, a dostępne są jedynie ograniczone metody leczenia eksperymentalnego. Cieszymy się, że możemy dodać kolejny element do układanki w leczeniu tej choroby, która okazała się frustrująco złożona w przypadku schorzenia wywołanego pojedynczą mutacją genu – powiedział Aris Polyzos z Berkeley Lab.
Neurony gromadzą poważne uszkodzenia DNA
Badacze skupili się na prążkowiu (łac. striatum) – obszarze mózgu szczególnie dotkniętym w chorobie Huntingtona. W modelu mysim zaobserwowali, że komórki podporowe neuronów ograniczały wychwyt glukozy i w większym stopniu wykorzystywały kwasy tłuszczowe do produkcji energii. Proces ten prowadzi do powstawania reaktywnych form tlenu (RFT), które mogą uszkadzać DNA.
Naukowcy wykryli znaczną akumulację pęknięć dwuniciowego DNA (DSB). To jeden z najpoważniejszych rodzajów uszkodzeń materiału genetycznego. W chorobie Huntingtona DSB gromadziły się szczególnie intensywnie w neuronach prążkowia, prowadząc do ich dysfunkcji i śmierci.
Zmutowana huntingtyna zaburza naprawę DNA
Kolejne eksperymenty pokazały, że prawidłowa huntingtyna wiąże się z enzymami uczestniczącymi w naprawie DNA. Natomiast zmutowane białko hamowało aktywność tych enzymów, ograniczając zdolność komórek do naprawiania pęknięć dwuniciowych. Co ważne, mechanizm ten okazał się niezależny od postępującej ekspansji powtórzeń CAG. W dwóch zmodyfikowanych genetycznie liniach myszy – zarówno przy normalnej ekspansji, jak i po jej sztucznym zablokowaniu – pojawiały się pęknięcia DNA, objawy choroby i śmierć zwierząt.
Połączyliśmy fakty, aby pokazać, że jest to proces dwuetapowy. Mutacja jest przyczyną choroby, ponieważ generuje wadliwe białko, które hamuje zdolność naprawy pęknięć dwuniciowych (DSB). Jednak samo białko huntingtyny nie zabija komórek.
Przeciwutleniacz XJB-5-131 ograniczył objawy
Naukowcy przetestowali następnie syntetyczny przeciwutleniacz XJB-5-131. Związek może przekraczać barierę krew–mózg i gromadzić się w mitochondriach, gdzie ogranicza powstawanie reaktywnych form tlenu. Myszom z chorobą Huntingtona podawano XJB-5-131 w codziennym wlewie. Terapia zmniejszyła liczbę pęknięć dwuniciowego DNA, ograniczyła stan zapalny w mózgu i zapobiegła deficytom funkcji motorycznych. „To zasadniczo osłabiło chorobę” – powiedziała Cynthia McMurray.
Nowa strategia leczenia zamiast działania wyłącznie na mutację?
Odkrycie jest istotne, ponieważ przeciwutleniacz łagodził proces chorobowy bez modyfikowania genu HTT ani zatrzymywania ekspansji mutacji. Otwiera to możliwość równoległego oddziaływania na skutki mutacji – przede wszystkim uszkodzenia DNA. Kolejnym etapem będzie sprawdzenie mechanizmu w komórkach ludzkich. Zespół wykorzystuje indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste pobrane od pacjentów z chorobą Huntingtona i różnicowane w neurony.
Czy odkrycie przełoży się na leczenie pacjentów?
Wyniki są obiecujące, ale pochodzą przede wszystkim z modelu zwierzęcego. Nie wiadomo jeszcze, czy terapia antyoksydacyjna będzie wystarczająca do długotrwałego leczenia ludzi. Nie usuwa ona bowiem samej mutacji.
Naukowcy rozważają, że przyszła terapia mogłaby łączyć związek ograniczający pęknięcia DNA, taki jak XJB-5-131, z metodą modyfikującą gen odpowiedzialny za chorobę. Jeśli mechanizm zostanie potwierdzony w ludzkich neuronach, może to otworzyć drogę do nowej klasy terapii ukierunkowanych nie tylko na mutację, lecz również na procesy prowadzące bezpośrednio do neurodegeneracji.
Główne wnioski
- Naukowcy z Lawrence Berkeley National Laboratory wykazali, że w chorobie Huntingtona w neuronach prążkowia dochodzi do znacznej akumulacji pęknięć dwuniciowego DNA (DSB), które mogą przyczyniać się do neurodegeneracji.
- Badania wskazują, że zmutowana huntingtyna może hamować aktywność enzymów uczestniczących w naprawie DNA, a zaburzenie naprawy DSB może przebiegać niezależnie od postępującej ekspansji powtórzeń CAG.
- Podawanie myszom eksperymentalnego przeciwutleniacza XJB-5-131 zmniejszyło liczbę pęknięć DNA i stan zapalny w mózgu oraz zapobiegło deficytom funkcji motorycznych.
- Wyniki opublikowane w „Nature Communications” otwierają możliwość opracowania terapii ukierunkowanych na ograniczanie uszkodzeń DNA, jednak najpierw mechanizm musi zostać potwierdzony w ludzkich neuronach.
Źródło:
- Lawrence Berkeley National Laboratory
- https://www.nature.com/articles/s41467-026-72382-z
