Opioidy należą do najskuteczniejszych leków przeciwbólowych, jednak ich stosowanie wiąże się z ryzykiem rozwoju uzależnienia. Naukowcy z Duke University School of Medicine odkryli mechanizm, który może pomóc oddzielić działanie przeciwbólowe opioidów od procesów odpowiedzialnych za uczenie się nagrody. Wyniki badania opublikowanego w „Nature” wskazują na kluczową rolę niewielkiej grupy neuronów wykorzystujących acetylocholinę.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak naukowcy z Duke University School of Medicine próbują oddzielić działanie przeciwbólowe opioidów od mechanizmów związanych z uzależnieniem.
- Jaka jest rola neuronów cholinergicznych i acetylocholiny w jądrze półleżącym oraz ich znaczenie dla uczenia się nagrody związanej z opioidami.
- Dlaczego sam wzrost poziomu dopaminy może nie wystarczać do powstawania wyuczonej preferencji opioidowej i jak nowe badanie zmienia wcześniejsze spojrzenie na ten mechanizm.
- Jak wykorzystanie technologii DART i selektywnie działającej wersji naloksonu pozwoliło zachować u myszy działanie przeciwbólowe morfiny przy jednoczesnym zahamowaniu uczenia się nagrody.
Opioidy skutecznie łagodzą ból, ale wpływają również na mózg
Działanie przeciwbólowe opioidów jest złożone. Leki te wiążą się z receptorami opioidowymi m.in. w rdzeniu kręgowym i obwodowym układzie nerwowym, ograniczając przekazywanie sygnałów bólowych do mózgu. Jednocześnie wpływają bezpośrednio na mózg, zmieniając uwalnianie dopaminy oraz innych neuroprzekaźników. W efekcie mogą zmieniać nie tylko natężenie bólu, lecz także sposób, w jaki jest on odbierany.
Możesz nadal odczuwać ból, ale nie przeszkadza ci on – powiedział dr Mike Tadross, adiunkt neurochirurgii i główny autor badania. To tak, jakbyś skręcił kostkę, uciekając przed niedźwiedziem; czujesz ból, ale po prostu ci to nie przeszkadza. Ten rodzaj analgezji jest charakterystyczny dla opioidów.
Problem polega na tym, że mózg może jednocześnie nauczyć się kojarzyć przyjęcie opioidu z pożądanym efektem. To tzw. uczenie się nagrody, które może sprzyjać ponownemu sięganiu po substancję i uczestniczyć w rozwoju uzależnienia.
Nie tylko dopamina może odpowiadać za uczenie się nagrody
Przez lata szczególną uwagę badaczy przyciągała dopamina. Opioidy powodują wzrost jej poziomu m.in. w jądrze półleżącym, obszarze mózgu zaangażowanym w motywację, emocje oraz procesy uczenia się. Badanie zespołu Duke University School of Medicine pokazuje jednak, że dopamina może być tylko częścią bardziej złożonego mechanizmu.
Naukowcy skoncentrowali się na niewielkiej populacji neuronów cholinergicznych w jądrze półleżącym, czyli komórek wykorzystujących do komunikacji acetylocholinę. U myszy selektywne zablokowanie działania morfiny właśnie w tych neuronach zapobiegało powstawaniu skojarzeń związanych z nagradzającym działaniem leku. Co istotne, nie eliminowało działania przeciwbólowego morfiny ani wywoływanego przez nią wzrostu poziomu dopaminy.
Unikalność naszego badania polega na tym, że pokazuje ono, iż wzrost poziomu dopaminy można oddzielić od wyuczonej preferencji farmakologicznej – powiedział Tadross. Sama dopamina nie wystarczy; nauka nagrody opioidowej wydaje się również wymagać spadku poziomu acetylocholiny, kontrolowanego przez mały węzeł cholinergiczny.
Precyzyjne narzędzie DART pozwoliło ponownie zbadać starą hipotezę
Znaczenie odkrycia wynika również z zastosowanej metodologii. Wcześniejsze eksperymenty sugerowały bowiem, że neurony cholinergiczne nie są niezbędne dla uczenia się nagrody związanej z opioidami. W badaniach tych receptory opioidowe były jednak trwale usuwane z określonych komórek za pomocą metod genetycznych już na wczesnym etapie życia zwierzęcia.
Zespół Tadrossa zastosował inne podejście. Wykorzystał opracowaną w jego laboratorium technologię targetowania molekularnego DART. Dzięki niej badacze przygotowali wersję naloksonu, która blokowała działanie opioidów wyłącznie w neuronach cholinergicznych jądra półleżącego, nie zakłócając sygnalizacji opioidowej w pozostałych obszarach. Rezultat był wyraźny. Myszy przestały preferować komorę, w której wcześniej otrzymywały morfinę. Preferencja miejsca jest powszechnie stosowanym w badaniach przedklinicznych wskaźnikiem uczenia się związanego z nagrodą. Jednocześnie zwierzęta nadal doświadczały działania przeciwbólowego morfiny.
Zasadniczo powtórzyliśmy ten sam eksperyment, ale używając lepszych narzędzi – powiedział Tadross.
Zdaniem badaczy wcześniejsze eksperymenty mogły nie wykryć tego mechanizmu, ponieważ rozwijający się mózg miał czas na skompensowanie trwałego braku receptorów opioidowych.
Czy można stworzyć opioidy o mniejszym potencjale uzależniającym?
Wyniki sugerują, że wywołany przez opioidy spadek uwalniania acetylocholiny z niewielkiej grupy neuronów może być jednym z elementów niezbędnych do tworzenia skojarzeń nagradzających. Jeżeli udałoby się kontrolować ten proces bez zaburzania analgezji, mogłoby to otworzyć nowy kierunek badań nad bezpieczniejszym leczeniem bólu.
To naprawdę ekscytujące, ponieważ sugeruje, że można zachować wiele korzyści płynących ze stosowania opioidów – a nawet pozwolić im na to, w czym opioidy są tak skuteczne: zmianę sposobu, w jaki mózg odbiera ból – jednocześnie potencjalnie zmniejszając ich uzależniające działanie.
Na tym etapie nie oznacza to jednak, że opracowano opioid pozbawiony ryzyka uzależnienia. Eksperymenty przeprowadzono na myszach i konieczne są dalsze badania.
Mechanizm może mieć znaczenie również u ludzi
Jądro półleżące jest ewolucyjnie starym obszarem mózgu występującym zarówno u myszy, jak i u ludzi. Daje to podstawy do sprawdzenia, czy podobny mechanizm związany z acetylocholiną uczestniczy również w odpowiedzi człowieka na opioidy. Kolejnym krokiem będzie ustalenie, czy można bezpiecznie wpływać farmakologicznie na tę ścieżkę i czy ograniczenie uczenia się nagrody rzeczywiście przełoży się na mniejsze ryzyko rozwoju uzależnienia.
Główne wnioski
- Badacze z Duke University School of Medicine wykazali u myszy, że niewielka grupa neuronów cholinergicznych w jądrze półleżącym może odgrywać kluczową rolę w uczeniu się nagrody związanej z opioidami.
- Selektywne zablokowanie działania morfiny w tych neuronach sprawiło, że myszy przestały preferować miejsce, w którym otrzymywały morfinę, ale nadal doświadczały jej działania przeciwbólowego.
- Blokada nie zahamowała również wzrostu poziomu dopaminy, co sugeruje, że sama dopamina może nie wystarczać do powstawania wyuczonej preferencji opioidowej. Istotny może być także wywoływany przez opioidy spadek uwalniania acetylocholiny.
- Wyniki opublikowane w „Nature” mogą wskazywać nowy kierunek badań nad opioidami o mniejszym potencjale uzależniającym przy zachowaniu skutecznego działania przeciwbólowego, jednak mechanizm wymaga potwierdzenia u ludzi.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s41586-026-10887-9
- Duke University School of Medicine
