Naukowcy z New York University (NYU) opracowali model sztucznej inteligencji, który przewiduje stabilne formy tautomerów cząsteczek i pomaga określić położenie atomów wodoru. Narzędzie Tautomer-Predictor może usprawnić modelowanie molekularne oraz komputerowe poszukiwanie kandydatów na leki. W jednym z testów przeanalizowało około 4,6 mln związków w 3,2 godziny. Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie „Chemical Science”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak narzędzie AI Tautomer-Predictor przewiduje stabilne tautomery cząsteczek i położenie atomów wodoru oraz dlaczego ma to znaczenie w odkrywaniu leków.
- Jaki jest zbiór ponad 1,1 mln stanów tautomerycznych, który naukowcy z New York University wykorzystali do wytrenowania grafowej sieci neuronowej.
- Dlaczego niewłaściwe określenie tautomeru może wpływać na przewidywane oddziaływanie potencjalnego leku z białkiem docelowym i wyniki symulacji molekularnych.
- Jak szybko Tautomer-Predictor może analizować duże biblioteki związków – w jednym z testów przetworzył około 4,6 mln cząsteczek w 3,2 godziny.
Dlaczego położenie wodoru ma znaczenie w odkrywaniu leków?
Wiele cząsteczek o potencjalnym działaniu farmakologicznym może występować w kilku blisko spokrewnionych postaciach nazywanych tautomerami. W procesie tautomeryzacji atom wodoru zmienia swoje położenie, a jednocześnie zmienia się układ wiązań chemicznych. Choć różnica na poziomie struktury może wydawać się niewielka, może wpływać na sposób oddziaływania związku z białkiem będącym celem potencjalnego leku. Ma to znaczenie m.in. podczas przewidywania wiązań wodorowych, dokowania molekularnego czy symulacji dynamiki molekularnej.
Choć może się to wydawać niewielką zmianą, różne tautomery tej samej cząsteczki mogą zmieniać sposób, w jaki cząsteczka oddziałuje z białkiem docelowym. Prawidłowe przypisanie tautomerów jest zatem ważne dla modelowania molekularnego i odkrywania leków w oparciu o ich strukturę – wyjaśnia Yingkai Zhang, profesor chemii na New York University i starszy autor badania.
Problem polega na tym, że ustalenie właściwego stanu tautomerycznego nie zawsze jest proste. W przypadku struktur makrocząsteczek określanych za pomocą krystalografii rentgenowskiej rozdzielczość często nie pozwala na wiarygodne wskazanie położenia atomów wodoru. W konsekwencji naukowcy muszą je wnioskować na podstawie innych informacji.
Ponad 1,1 mln stanów tautomerycznych wykorzystanych do szkolenia AI
Zespół NYU postanowił wykorzystać dane, które dotychczas nie były w pełni eksploatowane w tym celu. Naukowcy sięgnęli do Cambridge Structural Database (CSD), zawierającej eksperymentalnie określone struktury krystaliczne małych cząsteczek. W wielu strukturach o wysokiej rozdzielczości można ustalić położenie atomów wodoru.
Zrozumieliśmy, że eksperymentalnie określone położenia wodoru w strukturach krystalicznych małych cząsteczek o wysokiej rozdzielczości stanowią w dużej mierze niewykorzystane źródło informacji eksperymentalnych na temat stabilności tautomerów – powiedział Zhang.
Xiaolin Pan, pierwszy autor badania, przeszukał CSD i stworzył zbiór obejmujący ponad 1,1 mln stanów tautomerycznych. To znacznie więcej niż w dotychczasowych eksperymentalnych zbiorach danych, które mogły obejmować zaledwie setki cząsteczek. Na tej podstawie naukowcy wytrenowali grafową sieć neuronową. Model uczy się zależności pomiędzy elementami struktury chemicznej i może przewidywać stabilne stany tautomeryczne bezpośrednio na podstawie dwuwymiarowej reprezentacji cząsteczki. Nie wymaga przy tym generowania struktur 3D ani wykonywania kosztownych obliczeń mechaniki kwantowej.
AI wskazała 126 potencjalnie błędnych przypisań tautomerów
Badacze sprawdzili model na 5075 ligandach PDBbind posiadających wiele możliwych stanów tautomerycznych. Algorytm wskazał 126 przypadków, czyli około 2,5 proc., w których przypisany wcześniej tautomer mógł być nieprawidłowy. W każdym z tych przypadków model zaproponował alternatywny stabilny tautomer charakteryzujący się korzystniejszym wzorcem wiązań wodorowych.
Ponowne przypisanie tych tautomerów generalnie prowadziło do bardziej uzasadnionych chemicznie oddziaływań. Nie oznacza to, że eksperymentalnie określone struktury białek są same w sobie niepoprawne; nasze wyniki sugerują raczej, że wcześniej przypisana reprezentacja chemiczna może wymagać rewizji – zaznaczył Zhang.
W jednym z analizowanych przykładów zmiana przewidywanego położenia wodoru sprawiła, że ligand mógł tworzyć dodatkowe wiązania wodorowe z pobliskimi resztami białka. Pokazuje to, dlaczego właściwe określenie tautomeru może być istotne podczas komputerowej oceny potencjalnych leków.
Tautomer-Predictor może analizować miliony cząsteczek
Naukowcy udostępnili metodę jako narzędzie open source o nazwie Tautomer-Predictor. Rozwiązanie zostało zaprojektowane z myślą o analizowaniu dużych bibliotek związków wykorzystywanych m.in. we wczesnych etapach odkrywania leków. W jednym z testów Tautomer-Predictor przeanalizował bibliotekę około 4,6 mln związków w około 3,2 godziny na pojedynczym węźle wyposażonym w GPU.
Szybkość ma znaczenie, ponieważ alternatywne podejście oparte na obliczeniach mechaniki kwantowej może być zbyt wymagające obliczeniowo, aby stosować je do przesiewania wielomilionowych bibliotek związków.
Dokładniejsze dane wejściowe do symulacji potencjalnych leków
Zastosowanie modelu może wykraczać poza samo ustalenie najbardziej prawdopodobnej postaci cząsteczki. Prawidłowe rozmieszczenie atomów wodoru i wiązań jest potrzebne również w symulacjach dynamiki molekularnej, wykorzystywanych do badania zachowania potencjalnego leku w kontakcie z jego celem biologicznym.
Te obliczenia wymagają prawidłowego określenia położenia wodoru i wiązań chemicznych w cząsteczce, a użycie niewłaściwego tautomera może zmienić przewidywane oddziaływania i dynamikę – powiedział Zhang.
Tautomer-Predictor może więc pełnić rolę narzędzia przygotowującego dokładniejsze reprezentacje chemiczne związków przed kolejnymi etapami obliczeń. Nie oznacza to jednak, że sam model odkrywa nowe leki lub zastępuje eksperymentalną weryfikację kandydatów. Jego potencjalna wartość polega przede wszystkim na szybszym i bardziej skalowalnym rozwiązywaniu jednego z problemów pojawiających się podczas modelowania molekularnego.
Główne wnioski
- Naukowcy z New York University opracowali Tautomer-Predictor – narzędzie wykorzystujące grafową sieć neuronową do przewidywania stabilnych stanów tautomerycznych cząsteczek bez konieczności stosowania struktur 3D i obliczeń mechaniki kwantowej.
- Model został wytrenowany na zbiorze obejmującym ponad 1,1 mln stanów tautomerycznych, utworzonym na podstawie eksperymentalnych struktur krystalicznych małych cząsteczek.
- W analizie 5075 ligandów PDBbind model wskazał 126 przypadków, czyli około 2,5 proc., w których wcześniejsze przypisanie tautomeru mogło być nieprawidłowe.
- Tautomer-Predictor może pracować na bardzo dużą skalę – w jednym z testów przeanalizował około 4,6 mln związków w ciągu 3,2 godziny na pojedynczym węźle wyposażonym w GPU.
Źródło:
- New York University
- https://pubs.rsc.org/sc/article/doi/10.1039/d6sc03714c/1360650/Deep-learning-of-tautomer-stability-from
