Rak trzustki należy do najbardziej agresywnych nowotworów złośliwych i przez lata pozostawał jednym z największych wyzwań współczesnej onkologii. Choroba często rozwija się bezobjawowo, a w momencie diagnozy u wielu pacjentów jest już w zaawansowanym stadium. Nowe badanie przedkliniczne opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Science pokazuje jednak zupełnie nowe podejście do walki z tym nowotworem. Zamiast leczyć rozwinięte guzy, naukowcy proponują eliminację mikroskopijnych zmian przedrakowych jeszcze zanim przekształcą się w nowotwór. Badania przeprowadzone przez zespół z Perelman School of Medicine oraz Abramson Cancer Center pokazują, że takie podejście może znacząco poprawić przeżywalność w modelach raka trzustki.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Na czym polega nowa strategia „przechwytywania nowotworów”, która zakłada eliminację zmian przedrakowych zanim powstanie rak trzustki.
- Jakie znaczenie w rozwoju raka trzustki mają mikroskopijne zmiany PanIN oraz mutacje w genie KRAS.
- Jak eksperymentalne inhibitory RAS pozwoliły zahamować rozwój nowotworu i wydłużyć przeżycie w modelach zwierzęcych.
- Dlaczego nowe podejście może w przyszłości zmienić sposób leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem raka trzustki.
Rak trzustki – jeden z najtrudniejszych nowotworów
Rak trzustki, a szczególnie jego najczęstsza postać – gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) – należy do nowotworów o bardzo złym rokowaniu. Choroba rozwija się skrycie, a skuteczne strategie badań przesiewowych w populacji ogólnej nadal nie istnieją. Właśnie dlatego naukowcy coraz częściej koncentrują się na strategiach pozwalających zatrzymać rozwój raka zanim powstanie klinicznie wykrywalny guz. Jednym z pionierów tej koncepcji jest zespół badawczy z Penn Medicine. Jak podkreśla współautor badania, Robert Vonderheide:
Jestem przekonany, że przechwytywanie nowotworów stanie się kolejnym przełomem w terapii nowotworów.
Badacz wskazuje również, że rak trzustki pozostaje szczególnie trudny do leczenia:
Rak trzustki charakteryzuje się uporczywie złym rokowaniem, ograniczonymi możliwościami leczenia i brakiem sprawdzonych strategii badań przesiewowych i profilaktycznych. Jeśli uda nam się znaleźć sposób na przechwytywanie nowotworów – identyfikację i neutralizację nieprawidłowości na najwcześniejszych etapach ich rozwoju – będzie to przełomowe rozwiązanie.
Czym jest „przechwytywanie nowotworów”
Nowa strategia określana jest jako cancer interception, czyli „przechwytywanie nowotworów”. W przeciwieństwie do klasycznej profilaktyki, której celem jest całkowite zapobieganie powstaniu choroby (np. poprzez szczepienia czy eliminację czynników ryzyka), przechwytywanie nowotworów polega na leczeniu bardzo wczesnych zmian przedrakowych, zanim przekształcą się w nowotwór złośliwy.
Podobną koncepcję stosuje się już w niektórych obszarach medycyny. Dobrym przykładem jest kolonoskopia, podczas której polipy jelita grubego usuwane są zanim przekształcą się w raka. Jak podkreśla główny autor badania, Minh Than:
To badanie dostarcza przedklinicznego dowodu na słuszność koncepcji, że medyczne przechwytywanie nowotworów jest skuteczniejsze niż leczenie po postawieniu diagnozy. Badacz dodaje: to badanie pokazuje nam, jak ważne jest proaktywne, a nie reaktywne podejście do leczenia raka. Będzie ekscytującym doświadczeniem móc to ocenić u naszych pacjentów w kolejnej fazie tych badań.
Mikroskopijne zmiany PanIN – początek raka trzustki
Większość przypadków raka trzustki rozwija się z mikroskopijnych zmian znanych jako PanIN (śródnabłonkowa neoplazja trzustki). Zmiany te:
- są zbyt małe, aby były widoczne w badaniach obrazowych
- występują stosunkowo często w trzustce dorosłych
- niemal zawsze zawierają mutacje w genie KRAS
Mutacja KRAS występuje w ponad 90% przypadków raka trzustki i przez wiele lat była uznawana za jeden z najtrudniejszych celów terapeutycznych w onkologii. Dopiero w ostatnich latach pojawiły się pierwsze skuteczne inhibitory tej ścieżki molekularnej.
Inhibitory KRAS hamują rozwój raka
W badaniu naukowcy wykorzystali dwa eksperymentalne inhibitory RAS:
- RMC-9945 – selektywnie działający na mutację KRAS G12D
- RMC-7977 – inhibitor działający na wiele wariantów RAS
Oba związki zostały opracowane przez firmę biotechnologiczną Revolution Medicines. Badacze zastosowali leczenie w modelu myszy po pojawieniu się zmian PanIN, ale jeszcze przed rozwojem guza. Rezultaty były bardzo obiecujące.
Już po 10 dniach leczenia zaobserwowano redukcję zmian przedrakowych, a po 28 dniach efekt był jeszcze bardziej wyraźny.
Znacząca poprawa przeżywalności
Najbardziej spektakularne wyniki dotyczyły przeżywalności. Długotrwałe leczenie inhibitorem RMC-7977 u myszy z PanIN: potroiło medianę całkowitego przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną. Natomiast zwierzęta, które otrzymały terapię jeszcze przed powstaniem guza, przeżyły niemal dwukrotnie dłużej niż myszy leczone dopiero po rozwinięciu raka. Oznacza to, że interwencja na bardzo wczesnym etapie choroby może być znacznie skuteczniejsza niż leczenie rozwiniętego nowotworu.
Kolejny krok – badania kliniczne
Eksperci podkreślają jednak, że strategia ta wymaga jeszcze dalszych badań. Jak zauważa współautor badania, Ben Stanger:
Bezpośrednie porównanie w tym badaniu umieszcza PanIN na mapie jako potencjalne cele przechwytywania nowotworów i otwiera drogę do eksploracji inhibitorów KRAS w nowym kontekście.
Jednocześnie naukowcy wskazują na wyzwanie diagnostyczne.
Jednak ponieważ PanIN nie są widoczne w badaniach obrazowych, a mówimy o leczeniu osób bez diagnozy raka, musimy dokładnie przemyśleć, jak zastosować te badania przedkliniczne do odpowiedniej populacji w badaniach na ludziach.
Pierwsze badania kliniczne mają koncentrować się na pacjentach z wysokim ryzykiem raka trzustki, w tym osobach z:
- mutacjami BRCA1, BRCA2 lub PALB2
- dziedzicznym zapaleniem trzustki
- torbielami przedrakowymi trzustki
- silnymi czynnikami genetycznymi predysponującymi do choroby
Główne wnioski
- Nowa strategia leczenia polega na eliminacji mikroskopijnych zmian przedrakowych PanIN zanim przekształcą się w raka trzustki.
- W modelach zwierzęcych zastosowanie inhibitorów RAS potroiło medianę przeżycia oraz znacząco ograniczyło rozwój nowotworu.
- Mutacje w genie KRAS występują w ponad 90% przypadków raka trzustki, dlatego są kluczowym celem nowych terapii.
- Planowane badania kliniczne obejmą pacjentów z wysokim ryzykiem raka trzustki, m.in. osoby z mutacjami BRCA1, BRCA2 lub PALB2.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec7929
- Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
