Współczesna onkologia coraz częściej koncentruje się na precyzyjnym blokowaniu procesów biologicznych niezbędnych do przetrwania komórek nowotworowych. Jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań jest zakłócenie mechanizmów odpowiedzialnych za replikację i naprawę DNA w komórkach nowotworowych. Zespół naukowców z Uniwersytetu Jagiellońskiego opracował innowacyjne podejście, które może umożliwić zatrzymanie podziałów komórek nowotworowych poprzez blokowanie kluczowego białka odpowiedzialnego za powielanie materiału genetycznego.
Badania prowadzone w Krakowie skupiają się na białku PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), które odgrywa fundamentalną rolę w replikacji DNA i regulacji cyklu komórkowego. Odkrycie może w przyszłości otworzyć drogę do nowych terapii przeciwnowotworowych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak naukowcy z Uniwersytetu Jagiellońskiego opracowali metodę blokowania białka PCNA odpowiedzialnego za replikację i naprawę DNA w komórkach nowotworowych
- Na czym polega wykorzystanie aptamerów DNA działających jak „molekularny koń trojański”, który zakłóca podziały komórek rakowych
- Dlaczego zaburzenie funkcji pierścienia PCNA może zatrzymać namnażanie komórek nowotworowych i wywołać tzw. stres replikacyjny
- W jaki sposób odkrycie z UJ może w przyszłości zwiększyć skuteczność chemioterapii lekami uszkadzającymi DNA, takimi jak cisplatyna czy doksorubicyna
Dlaczego blokowanie podziałów komórek nowotworowych jest tak ważne
Jedną z najważniejszych cech komórek nowotworowych jest ich zdolność do niekontrolowanego dzielenia się. W przeciwieństwie do komórek zdrowych, które podlegają ścisłej kontroli cyklu komórkowego, komórki nowotworowe potrafią szybko się namnażać, tworząc guzy i przerzuty. Zatrzymanie tego procesu jest jednym z głównych celów terapii przeciwnowotworowych. W praktyce oznacza to konieczność ingerencji w:
- proces replikacji DNA,
- mechanizmy naprawy uszkodzeń materiału genetycznego,
- regulację cyklu komórkowego.
Choć koncepcja wydaje się intuicyjna, stworzenie terapii, która skutecznie blokuje podziały komórek nowotworowych, a jednocześnie pozostaje bezpieczna dla zdrowych komórek organizmu, stanowi ogromne wyzwanie biologiczne i technologiczne.
PCNA – białko kluczowe dla replikacji i naprawy DNA
Centralnym elementem badań prowadzonych przez naukowców z Uniwersytetu Jagiellońskiego jest białko PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen). Białko to pełni rolę swoistego organizatora procesu kopiowania DNA w komórce. W trakcie podziału komórkowego trzy cząsteczki PCNA łączą się ze sobą, tworząc strukturę przypominającą pierścień. Pierścień ten:
- obejmuje helisę DNA,
- przesuwa się wzdłuż nici DNA w trakcie replikacji,
- umożliwia przyłączanie enzymów odpowiedzialnych za syntezę nowej cząsteczki DNA, w tym polimeraz DNA.
PCNA działa więc jak platforma molekularna, która koordynuje działanie wielu enzymów biorących udział w powielaniu materiału genetycznego. Zaburzenie funkcji tego białka może skutecznie zatrzymać proces podziału komórek. Jak podkreślają naukowcy, w komórkach nowotworowych – które dzielą się szczególnie intensywnie – blokada PCNA może prowadzić do zahamowania ich namnażania.
„Koń trojański” w komórkach rakowych
Badacze z Krakowa poszukują cząsteczek, które po dostaniu się do komórki nowotworowej będą zakłócać działanie PCNA.Jak wyjaśnia dr hab. Wojciech Strzałka z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ, współtwórca wynalazku:
Pracujemy nad znalezieniem cząsteczek, które po przedostaniu się do komórek rakowych mają działać jak koń trojański. Oczekujemy, iż ich działanie spowoduje, że mechanizm replikacji DNA zostanie zaburzony, co oznacza, że komórki, w których takie cząsteczki się znajdą, nie będą mogły się dzielić. Mówiąc wprost, próbujemy wyeliminować wybrane aktywności białka PCNA, bez którego nie są możliwe podziały komórek.
Jeżeli funkcjonalność pierścienia PCNA zostanie zaburzona, komórka traci zdolność do prawidłowego powielania DNA oraz jego naprawy. Mechanizm tego zjawiska wyjaśnia dr Arkadiusz Borek z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ, współtwórca wynalazku:
Brak funkcjonalnego pierścienia PCNA uniemożliwia prawidłowe powielanie DNA w komórce, jak i jego efektywną naprawę. Oznacza to, że komórka z taką dysfunkcją może zostać wprowadzona w stan stresu replikacyjnego co ostatecznie może doprowadzić do jej śmierci.
Nowatorskie wykorzystanie aptamerów DNA
Kluczowym elementem odkrycia jest opracowanie specjalnego aptameru DNA – jednoniciowej cząsteczki kwasu deoksyrybonukleinowego o wysokim powinowactwie do białka PCNA.
Aptamery to krótkie fragmenty DNA lub RNA, które potrafią precyzyjnie wiązać się z określonymi białkami, działając podobnie jak przeciwciała. W przypadku badań prowadzonych na Uniwersytecie Jagiellońskim:
- opracowany aptamer silnie wiąże się z PCNA,
- konkurencyjnie blokuje interakcję PCNA z dwuniciowym DNA,
- uniemożliwia rozpoczęcie procesu replikacji materiału genetycznego.
Dr hab. Wojciech Strzałka opisuje to w następujący sposób:
Odkryta przez nas cząsteczka należy do kategorii aptamerów DNA, czyli jednoniciowych cząsteczek kwasu deoksyrybonukleinowego o długości kilkudziesięciu nukleotydów. Opracowaliśmy szczególny aptamer DNA, który wykazuje na tyle wysokie powinowactwo do białka PCNA, że jest w stanie nie dopuścić do jego połączenia się z dwuniciowym DNA. Wykorzystując unikatowe własności aptameru DNA wiążącego PCNA prowadzimy badania, których celem jest identyfikacja innych, niskocząsteczkowych związków blokujących możliwość wiązania przez PCNA dwuniciowego DNA, znajdującego się w jądrach komórkowych.
Nowe podejście do projektowania terapii przeciwnowotworowych
Dotychczasowe strategie terapeutyczne skupiały się głównie na blokowaniu interakcji PCNA z enzymami kopiującymi i naprawiającymi DNA. Zespół z Uniwersytetu Jagiellońskiego zaproponował inne podejście: zablokowanie procesu replikacji jeszcze wcześniej, zanim PCNA w ogóle połączy się z DNA. Taki mechanizm działania może potencjalnie:
- zatrzymać podziały komórek nowotworowych,
- zwiększyć stres replikacyjny w komórce,
- doprowadzić do śmierci komórki nowotworowej.
Możliwe znaczenie dla skuteczności chemioterapii
Badacze zwracają uwagę, że blokowanie aktywności PCNA może mieć jeszcze jeden ważny efekt kliniczny. Otóż komórki nowotworowe często potrafią naprawiać uszkodzenia DNA wywołane chemioterapią, co pozwala im przetrwać leczenie. Jeśli jednak mechanizmy naprawy DNA zostaną osłabione, skuteczność terapii może znacząco wzrosnąć. Dotyczy to szczególnie leków uszkadzających DNA, takich jak:
- etopozyd,
- doksorubicyna,
- cisplatyna.
Blokada PCNA może więc zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych na działanie tych leków, co w przyszłości mogłoby poprawić wyniki leczenia.
Kolejne etapy badań i poszukiwanie partnerów
Na obecnym etapie projekt znajduje się na etapie badań laboratoryjnych. Naukowcy opracowali już test umożliwiający monitorowanie wiązania aptameru DNA z PCNA, wykorzystując fluorescencyjnie znakowane cząsteczki. Dzięki temu możliwe jest:
- identyfikowanie nowych inhibitorów PCNA,
- testowanie związków niskocząsteczkowych,
- rozwijanie potencjalnych kandydatów na przyszłe leki.
Jak podkreśla dr hab. Monika Bzowska, prof. UJ z Zakładu Biochemii Komórki UJ:
Proponowane przez nas rozwiązanie może potencjalnie znaleźć praktyczne zastosowanie, ponieważ poszukiwane przez nas cząsteczki mogłyby być dostarczone do komórek nowotworowych bezpośrednio za pomocą zaawansowanych i już istniejących nośników leków. W ten sposób można ograniczyć ryzyko, że inhibitor podziałów komórkowych zaburzy u pacjentów dzielenie się komórek zdrowych. Poza tym wyobrażam sobie, że w przypadku powodzenia, dzięki dalszym badaniom przedklinicznym, można będzie opracować cząsteczki o ulepszonych parametrach, które będą skutecznie blokować aktywność PCNA w komórkach.
Obecnie Centrum Transferu Technologii CITTRU Uniwersytetu Jagiellońskiego poszukuje partnerów przemysłowych i badawczych, którzy pomogą rozwijać technologię i podnieść jej gotowość technologiczną.
Główne wnioski
- Naukowcy z Uniwersytetu Jagiellońskiego opracowali nową strategię blokowania podziałów komórek nowotworowych poprzez zakłócenie działania białka PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), kluczowego dla replikacji i naprawy DNA.
- Badacze stworzyli specjalny aptamer DNA, który silniej wiąże się z PCNA niż naturalne DNA, uniemożliwiając białku rozpoczęcie procesu kopiowania materiału genetycznego.
- Zaburzenie funkcji pierścienia PCNA prowadzi do stresu replikacyjnego i potencjalnej śmierci komórki nowotworowej, ponieważ komórka traci zdolność do prawidłowego powielania i naprawy DNA.
- Technologia może w przyszłości zwiększyć wrażliwość komórek nowotworowych na chemioterapię (m.in. etopozyd, doksorubicynę i cisplatynę), a projekt jest obecnie rozwijany przy wsparciu CITTRU UJ w celu dalszej komercjalizacji i badań przedklinicznych.
Źródło:
- Informacja prasowa
