Agoniści receptora GLP-1 w ciągu ostatnich lat zrewolucjonizowali leczenie cukrzycy typu 2 oraz otyłości. Leki takie jak semaglutyd czy eksenatyd pomagają kontrolować poziom glukozy we krwi i wspierają redukcję masy ciała, jednak większość z nich podawana jest w formie zastrzyków. To ograniczenie wpływa zarówno na komfort pacjentów, jak i dostępność terapii na świecie. Nowe badanie prowadzone przez zespół kierowany przez Henry’ego Daniella z School of Dental Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii sugeruje jednak zupełnie inne rozwiązanie. Naukowcy opracowują platformę dostarczania leków opartą na komórkach sałaty, które mogą produkować i chronić peptydy GLP-1, umożliwiając ich przyjmowanie w postaci kapsułek doustnych. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie „Plant Biotechnology Journal”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak działa koncepcja doustnych kapsułek GLP-1 opartych na komórkach sałaty i dlaczego może być alternatywą dla cotygodniowych zastrzyków.
- Dlaczego doustne podawanie peptydów jest trudne oraz jak ściana komórkowa roślin może chronić lek przed degradacją w żołądku.
- Na czym polegało podejście zespołu z University of Pennsylvania i jakie leki GLP-1RA obejmuje ( eksenatyd i liksysenatyd ).
- Jakie potencjalne korzyści może dać platforma roślinna: niższe koszty, lepsza tolerancja i łatwiejsza dostępność terapii w skali globalnej.
Dlaczego leki GLP-1 stały się tak ważne w medycynie?
Agoniści receptora GLP-1 (glucagon-like peptide-1 receptor agonists) należą do najważniejszych przełomów w leczeniu chorób metabolicznych ostatnich lat. Początkowo zostały zatwierdzone przez FDA do terapii cukrzycy typu 2, jednak szybko okazało się, że wpływają również na redukcję masy ciała. Mechanizm działania tych leków obejmuje kilka kluczowych procesów:
- stymulację wydzielania insuliny,
- hamowanie wydzielania glukagonu,
- opóźnianie opróżniania żołądka,
- zmniejszanie apetytu.
Dzięki temu terapia GLP-1 pozwala skuteczniej kontrolować glikemię oraz wspiera leczenie otyłości. Mimo wysokiej skuteczności istnieją jednak poważne bariery utrudniające szerokie stosowanie tych leków.
Problem z zastrzykami i doustnym podawaniem peptydów
Największym ograniczeniem terapii GLP-1 pozostaje sposób podawania. Większość preparatów wymaga iniekcji – zazwyczaj raz w tygodniu. Jak podkreśla Henry Daniell:
Ludzie nie chcą zastrzyków, nawet jednego tygodniowo – mówi Daniell, profesor W.D. Millera z Katedry Nauk Podstawowych i Translacyjnych w Szkole Stomatologicznej. Chcą tabletek.
Problem polega jednak na tym, że peptydy bardzo trudno podać doustnie. W przewodzie pokarmowym ulegają degradacji przez enzymy trawienne i kwaśne środowisko żołądka. Nawet w przypadku dopuszczonej już doustnej formy semaglutydu konieczne jest przestrzeganie bardzo rygorystycznych zasad przyjmowania leku – m.in. postu, niewielkiej ilości wody i odczekania kilkudziesięciu minut przed posiłkiem. Ponadto działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty czy biegunka, nadal stanowią częsty problem.
Komórki sałaty jako platforma dostarczania leków
Zespół badawczy z Uniwersytetu Pensylwanii postanowił rozwiązać ten problem, wykorzystując biotechnologię roślinną. Naukowcy zmodyfikowali genetycznie chloroplasty sałaty, aby produkowały dwa znane agonisty receptora GLP-1:
- eksenatyd
- liksysenatyd
Oba leki mają długą historię stosowania klinicznego i zostały wcześniej zatwierdzone przez FDA w formie zastrzyków. W nowej koncepcji peptydy są produkowane bezpośrednio w komórkach roślinnych, które następnie mogą zostać wysuszone i zamknięte w kapsułkach. Jak wyjaśnia Daniell:
Cały czas jemy komórki roślinne – mówi Daniell. Świadomie wybraliśmy eksenatyd i liksysenatyd, ponieważ są one bardzo skutecznie stosowane w klinice i mają długą historię bezpieczeństwa.
Jak komórki roślinne chronią lek przed trawieniem?
Największym wyzwaniem w przypadku doustnego podawania peptydów jest ich degradacja w żołądku. W proponowanej technologii kluczową rolę odgrywają ściany komórkowe roślin. Jak tłumaczy Daniell:
Ludzkie enzymy nie potrafią trawić komórek roślinnych – mówi Daniell. Ale kiedy komórki roślinne trafiają do jelit, bakterie tam uwalniają enzymy, aby rozłożyć ich ściany komórkowe.
Oznacza to, że komórki sałaty działają jak naturalna kapsuła ochronna. Chronią peptydy w żołądku, a dopiero w jelicie umożliwiają ich uwolnienie i wchłanianie. Takie rozwiązanie może znacząco zwiększyć skuteczność doustnego podawania leków peptydowych.
Naturalne modyfikacje peptydów bez kosztownej produkcji
Nowa platforma ma jeszcze jedną istotną zaletę – upraszcza proces produkcji. W konwencjonalnych metodach wytwarzania leków GLP-1 konieczne są tzw. modyfikacje potranslacyjne, czyli chemiczne zmiany wprowadzane do peptydów po ich syntezie. Proces ten jest kosztowny i technologicznie złożony. W przypadku technologii opartej na roślinach wiele z tych etapów odbywa się naturalnie w chloroplastach. Jak podkreśla Daniell:
U nas chloroplasty robią to naturalnie – mówi Daniell. Komórki roślinne dokonują tych modyfikacji na co dzień. System już istnieje, aby nadać tym peptydom funkcjonalność.
Ominięcie części etapów produkcyjnych może znacząco obniżyć koszt terapii.
Potencjalnie mniej działań niepożądanych
Obecnie stosowane leki GLP-1 zawierają zmodyfikowane aminokwasy, które wydłużają czas działania cząsteczki w organizmie. Jednak właśnie te modyfikacje mogą być częściowo odpowiedzialne za działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Daniell zwraca uwagę na możliwą przewagę naturalnych wersji peptydów:
Problemy ze strony układu pokarmowego są najprawdopodobniej związane ze stosowaniem syntetycznych GLP – mówi Daniell – ponieważ tego typu dolegliwości nie występowały często w przypadku stosowania naturalnych GLP-1RA, takich jak liksysenatyd czy eksenatyd, przez ostatnie 45 lat.
Jeśli ta hipoteza zostanie potwierdzona w dalszych badaniach, technologia roślinna mogłaby poprawić tolerancję terapii.
Niższe koszty produkcji leków
Wysoka cena leków GLP-1 jest obecnie jedną z głównych barier w dostępie do terapii, szczególnie w krajach o niskich i średnich dochodach. Technologia produkcji leków w komórkach roślinnych może radykalnie zmniejszyć koszty. Jak podkreśla Daniell:
Koszt jest inny ze względu na prostotę naszego podejścia. Ile można zaliczyć za liść sałaty?
Produkcja farmaceutyków w roślinach może być znacznie tańsza niż w klasycznych systemach biotechnologicznych, takich jak hodowle komórek ssaczych.
Kolejny krok – badania kliniczne
Zespół badawczy przygotowuje obecnie kolejne partie agonistów GLP-1 zamkniętych w kapsułkach roślinnych. Naukowcy wykorzystują doświadczenia zdobyte wcześniej przy opracowywaniu doustnej insuliny produkowanej w komórkach roślin. Jak wyjaśnia Daniell:
Nauczyliśmy się, jak zwiększać skalę przygotowań tutaj, na Uniwersytecie Pensylwanii – mówi. Mamy zaplecze do przeprowadzania wczesnych etapów badań klinicznych.
Jeśli kolejne etapy badań potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo tej technologii, może ona znacząco zmienić sposób podawania leków GLP-1.
Główne wnioski
- Badanie opublikowane w „Plant Biotechnology Journal” wskazuje, że chloroplasty sałaty mogą wytwarzać funkcjonalne peptydy GLP-1RA, co otwiera drogę do doustnych kapsułek zamiast iniekcji.
- Zespół Henry’ego Daniella (University of Pennsylvania) skoncentrował się na eksenatydzie i liksysenatydzie – dwóch agonistach receptora GLP-1 wcześniej zatwierdzonych przez FDA w formie zastrzyków.
- Mechanizm ochrony opiera się na tym, że ludzkie enzymy nie trawią ścian komórek roślinnych, a uwolnienie peptydu ma następować dopiero w jelitach dzięki działaniu enzymów bakteryjnych.
- Platforma roślinna może uprościć produkcję i potencjalnie obniżyć koszty, a jednocześnie umożliwić stosowanie bardziej „naturalnych” wersji peptydów, co według autorów może mieć znaczenie dla tolerancji terapii.
Źródło:
- University of Pennsylvania
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/pbi.70554
