Glejak wielopostaciowy (GBM) to jeden z najbardziej agresywnych i opornych na leczenie nowotworów mózgu. Mimo intensywnych badań, obecne terapie przynoszą jedynie ograniczone efekty, a mediana przeżycia pacjentów nadal nie przekracza 14 miesięcy. Najnowsze badania zespołu kierowanego przez prof. Johannę Joyce z Ludwig Institute for Cancer Research w Lozannie wskazują jednak na przełomowy cel terapeutyczny – białko ADAR1. Jego dezaktywacja nie tylko hamuje rozwój guza, lecz także aktywuje układ odpornościowy, co może otworzyć nowy rozdział w leczeniu tego śmiertelnego nowotworu.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego białko ADAR1 stało się nowym celem terapeutycznym w leczeniu glejaka wielopostaciowego.
- Jak dezaktywacja ADAR1 wpływa na zahamowanie wzrostu guza i mobilizację układu odpornościowego.
- Jakie unikalne mechanizmy działania nowej strategii mogą uczynić ją skuteczną i bezpieczną alternatywą dla obecnych terapii.
- Jakie są dalsze plany badawcze zespołu odpowiedzialnego za odkrycie – w tym rozwój inhibitora zdolnego do penetracji mózgu.
Glejak wielopostaciowy – jeden z najbardziej opornych nowotworów mózgu
Glejak wielopostaciowy (glioblastoma multiforme, GBM) to najbardziej agresywny i najczęściej występujący nowotwór mózgu u dorosłych. Charakteryzuje się wyjątkową zmiennością genetyczną, plastycznością komórek oraz silnie immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem guza (TME). Te cechy sprawiają, że GBM pozostaje niemal całkowicie oporny na dostępne metody leczenia.
Mimo postępów w onkologii, mediana przeżycia pacjentów z GBM nadal wynosi zaledwie 14 miesięcy od momentu diagnozy.
ADAR1 – nowy cel terapeutyczny z podwójnym działaniem
Zespół badawczy pod kierownictwem prof. Johanny Joyce z Ludwig Institute for Cancer Research w Lozannie oraz dra Ángela Álvareza-Prado odkrył, że dezaktywacja białka ADAR1 może istotnie hamować rozwój GBM, wpływając jednocześnie na proliferację komórek nowotworowych i przeprogramowanie mikrośrodowiska guza.
ADAR1 to enzym, który pełni funkcję „strażnika” przed niepożądanym uruchomieniem odpowiedzi przeciwwirusowej w zdrowych komórkach. Poprzez modyfikację dwuniciowego RNA (dsRNA), ADAR1 zapobiega fałszywym alarmom immunologicznym. Jednak – jak pokazują nowe badania – w przypadku GBM jego obecność może działać na korzyść guza.
Wykazaliśmy, że dezaktywacja ADAR1, wyciszającego ten alarm, hamuje proliferację komórek nowotworowych w ludzkich próbkach guzów GBM. Spowalnia również wzrost guza i wydłuża przeżycie w wielu mysich modelach tego agresywnego nowotworu. – powiedziała prof. Johanna Joyce.
Mechanizm działania: blokada wzrostu i aktywacja odporności
W warunkach fizjologicznych ADAR1 chroni organizm przed nadmierną aktywacją odpowiedzi immunologicznej, zapobiegając reakcjom autoimmunologicznym. Jednak komórki nowotworowe mogą wykorzystywać ten mechanizm do własnej ochrony przed układem odpornościowym.
Badacze wykazali, że usunięcie ADAR1 prowadzi do:
- zahamowania produkcji białek i proliferacji komórek nowotworowych,
- wzmożenia odpowiedzi zapalnej stymulowanej przez geny ISG (interferon-stimulated genes),
- zwiększenia liczby przeciwnowotworowych komórek układu odpornościowego (CD8+ T, NK, makrofagów M1),
- redukcji liczby komórek immunosupresyjnych w obrębie guza.
Co istotne, efekt ten zaobserwowano w wielu genetycznie odmiennych modelach mysich, a także w hodowlach komórek GBM pochodzących od pacjentów.
Dlaczego to odkrycie może zmienić leczenie GBM?
Dr Álvarez-Prado podkreśla, że proponowana strategia terapeutyczna ma trzy unikalne zalety:
Po pierwsze, działa ona na różne typy glejaka wielopostaciowego, niezależnie od ich różnic genetycznych, co okazało się główną przeszkodą dla obecnych terapii. Po drugie, wykorzystuje lukę unikalną dla komórek nowotworowych, oszczędzając zdrowe komórki i tym samym oferując potencjał bezpieczniejszego leczenia. Po trzecie, zadaje podwójny cios guzowi: hamuje jego wzrost od wewnątrz, jednocześnie mobilizując układ odpornościowy do ataku na niego z zewnątrz.
Dzięki temu podejściu możliwe jest przełamanie dwóch głównych barier w leczeniu GBM: oporności komórek nowotworowych oraz immunosupresji TME.
Prace nad inhibitorem ADAR1 zdolnym do penetracji mózgu
W kolejnych etapach badań zespół skoncentruje się na opracowaniu małocząsteczkowego inhibitora ADAR1, który będzie zdolny do przenikania przez barierę krew–mózg (BBB). Celem jest wprowadzenie terapii do badań przedklinicznych w modelach, które dokładniej odwzorowują warunki panujące w organizmach ludzkich.
W kontekście wcześniejszych badań nad czerniakiem, w których usunięcie ADAR1 zwiększało skuteczność immunoterapii, nowa praca rozszerza możliwości zastosowania tej strategii również w nowotworach mózgu.
Nowa nadzieja w jednej z najbardziej nieuleczalnych chorób onkologicznych
Dotychczasowe metody leczenia GBM nie przynosiły trwałych efektów, a większość chorych nie przeżywa dwóch lat od diagnozy. Odkrycie potencjalnego celu terapeutycznego, który wpływa zarówno na wzrost guza, jak i na jego podatność immunologiczną, stanowi jeden z najważniejszych postępów ostatnich lat w badaniach nad tym nowotworem.
Celowanie w ADAR1 otwiera nową ścieżkę – nie tylko bardziej skuteczną, ale również bezpieczniejszą. Choć przed nami jeszcze droga do badań klinicznych, to fundamenty pod przyszłą terapię zostały już solidnie położone.
👉 Wyniki oraz opis badań znajdziesz pod TYM LINKIEM
Główne wnioski
- Dezaktywacja białka ADAR1 hamuje proliferację komórek glejaka i aktywuje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, przełamując oporność GBM.
- Strategia celowania w ADAR1 działa na różnorodne typy GBM, niezależnie od ich profilu genetycznego, i oszczędza zdrowe komórki, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.
- Utrata ADAR1 przeprogramowuje mikrośrodowisko guza, zwiększając liczbę komórek cytotoksycznych (CD8+, NK, makrofagi M1) i redukując komórki immunosupresyjne.
- W planach badawczych zespołu znajduje się opracowanie inhibitora ADAR1 zdolnego do przenikania przez barierę krew–mózg i testowanie go w modelach przedklinicznych.
Źródło:
- Ludwig Institute for Cancer Research
- Cell Reports
