Rak trzustki pozostaje jednym z najbardziej agresywnych i najtrudniejszych do leczenia nowotworów, głównie ze względu na późne wykrywanie i oporność na standardowe terapie. Najnowsze badania zespołu naukowców z Cold Spring Harbor Laboratory pokazują jednak, że kluczową – i dotąd niedocenianą – rolę w rozwoju choroby odgrywa układ nerwowy. Odkrycie to rzuca nowe światło na najwcześniejsze etapy powstawania raka trzustki i otwiera potencjalnie nowe kierunki terapeutyczne.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego układ nerwowy odgrywa aktywną rolę w rozwoju raka trzustki już na bardzo wczesnym etapie choroby
- Czym są fibroblasty myCAF i w jaki sposób współdziałają z włóknami nerwowymi, tworząc środowisko sprzyjające nowotworowi
- Jak układ współczulny i neuroprzekaźnik noradrenalina napędzają wzrost zmian przedrakowych
- Dlaczego odkrycia zespołu z Cold Spring Harbor Laboratory mogą otworzyć nowe możliwości terapeutyczne
Układ nerwowy a rak: więcej niż inwazja okołonerwowa
Dotychczas naukowcy wiedzieli, że układ nerwowy może sprzyjać rozprzestrzenianiu się nowotworów. Zjawisko to, znane jako inwazja okołonerwowa, polega na migracji komórek rakowych wzdłuż włókien nerwowych, co ułatwia tworzenie przerzutów. Jak wyjaśnia Jeremy Nigri, adiunkt w laboratorium prof. Davida Tuvesona w CSHL:
Jedno ze znanych zjawisk nazywa się inwazją okołonerwową. Oznacza to, że komórki nowotworowe migrują w obrębie nerwu i wykorzystują go do tworzenia przerzutów.
Nowe badania wskazują jednak, że rola układu nerwowego nie ogranicza się wyłącznie do późnych etapów choroby. Wręcz przeciwnie – nerwy aktywnie uczestniczą w procesach prowadzących do rozwoju raka, zanim jeszcze powstaną w pełni uformowane guzy.
Trójwymiarowy obraz wczesnych zmian nowotworowych
Zespół badawczy wykorzystał zaawansowaną technikę immunofluorescencji całego preparatu, która umożliwia obrazowanie tkanek w trzech wymiarach. Dzięki temu naukowcy mogli dokładnie prześledzić relacje pomiędzy komórkami w zmianach przedrakowych trzustki.
Badania wykazały, że fibroblasty typu myCAF – znane z promowania rozwoju nowotworu – aktywnie wysyłają sygnały chemiczne przyciągające włókna nerwowe. W obrazach 3D ukazała się gęsta sieć nerwów oplatających zmiany i współistniejących z myCAF, czego nie dało się zaobserwować w klasycznych preparatach 2D. Jak relacjonuje Nigri:
Kiedy pierwszy raz zobaczyliśmy to zdjęcie, byłem w szoku. Nie mogłem sobie nawet wyobrazić tej zmiany. Widziałem ją tylko w 2D.
Błędne koło fibroblastów i nerwów
Dalsze eksperymenty, prowadzone na modelach mysich oraz ludzkich komórkach, ujawniły istnienie samonapędzającej się pętli pomiędzy fibroblastami myCAF, a układem nerwowym. Receptory myCAF wysyłają sygnały przyciągające włókna nerwowe z układu współczulnego, odpowiedzialnego za reakcję „walki lub ucieczki”.
Z kolei włókna te uwalniają noradrenalinę, która wiąże się z fibroblastami, wywołując wzrost stężenia wapnia w komórkach. Sygnał ten dodatkowo aktywuje myCAF, nasilając stan przedrakowy i przyciągając jeszcze więcej włókien nerwowych. W efekcie powstaje niebezpieczna pętla wzajemnego wzmacniania sygnałów.
Wyłączenie układu współczulnego hamuje wzrost guza
Aby potwierdzić znaczenie tej interakcji, naukowcy przeprowadzili eksperymenty polegające na czasowym wyłączeniu układu współczulnego przy użyciu neurotoksyny. Wyniki były jednoznaczne. Jak podkreśla Nigri:
W jednym eksperymencie używamy neurotoksyny, aby wyłączyć układ współczulny. Wykazano zmniejszenie aktywacji fibroblastów i prawie 50% redukcję wzrostu guza.
Oznacza to, że ingerencja w sygnały nerwowe może realnie spowolnić rozwój raka trzustki, zwłaszcza na bardzo wczesnym etapie choroby.
Nowe możliwości terapeutyczne
Ponieważ opisana pętla myCAF–nerw pojawia się jeszcze przed uformowaniem guza, jej przerwanie może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną. Badacze sugerują, że leki już dostępne w praktyce klinicznej, takie jak doksazosyna, mogłyby być stosowane w połączeniu z chemioterapią lub immunoterapią w celu zahamowania rozwoju choroby.
Kolejnym krokiem będzie dokładniejsze zbadanie tej kwestii i znalezienie sposobu na zablokowanie wzajemnego oddziaływania fibroblastów i nerwów – zapowiada Nigri.
Główne wnioski
- Badania wykazały, że układ nerwowy aktywnie uczestniczy w rozwoju raka trzustki, jeszcze zanim dojdzie do powstania wyraźnych guzów.
- Fibroblasty myCAF wysyłają sygnały przyciągające włókna nerwowe, a następnie wspólnie z nimi tworzą środowisko sprzyjające rozwojowi nowotworu.
- Włókna nerwowe układu współczulnego uwalniają noradrenalinę, która wzmacnia aktywację myCAF, zamykając proces w samonapędzającej się pętli.
- Wyłączenie sygnałów nerwowych w modelach eksperymentalnych doprowadziło do niemal 50% redukcji wzrostu guza, co wskazuje na potencjał nowych strategii terapeutycznych.
Źródło:
- Cold Spring Harbor Laboratory
- https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-1337/772007/Myofibroblasts-induce-neuroplasticity-to-promote
