Koronawirusy odpowiadają za około 30% wszystkich infekcji dróg oddechowych, a niektóre z ich wariantów – jak SARS-CoV-2 – doprowadziły do globalnych pandemii. Mimo sukcesów w tworzeniu szczepionek, ich ograniczona dostępność, wahania społeczne i pojawianie się nowych, odpornych wariantów wirusa ujawniają pilną potrzebę leków przeciwwirusowych o szerokim spektrum działania. Naukowcy z Uniwersytetu Harvarda, wykorzystując technologie sztucznej inteligencji oraz narzędzia znane z przemysłu filmowego, dokonali przełomu w tym obszarze.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak sztuczna inteligencja i techniki animacji filmowej wspierają odkrywanie nowych leków przeciwwirusowych
- Dlaczego ukryte regiony białka Spike mogą być lepszym celem terapeutycznym niż jego zewnętrzne części
- Jak powstał kandydat na lek WYS-694 i dlaczego ma potencjał działania przeciwko wielu koronawirusom
- W jaki sposób badacze z Harvardu i Wyss Institute przeprowadzili symulacje molekularne i testy in vivo
Interdyscyplinarna odpowiedź na pandemię
W 2020 roku, w odpowiedzi na wybuch pandemii COVID-19, w Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering przy Uniwersytecie Harvarda powstał interdyscyplinarny zespół badaczy, w skład którego weszli specjaliści od biologii obliczeniowej, chorób zakaźnych, chemii medycznej oraz rozwoju leków. Zespół, kierowany przez prof. Donalda Ingbera, skupił się na identyfikacji doustnych leków przeciwwirusowych zatwierdzonych już przez FDA. Wczesne finansowanie projektu zapewniła DARPA.
Jednym z pierwszych kandydatów był bemcentinib, który wykazywał właściwości blokujące infekcję SARS-CoV-2. Zespół uznał jednak, że konieczna jest dalsza optymalizacja leku – i rozpoczął nowatorskie badania nad bardziej uniwersalnym podejściem do leczenia zakażeń koronawirusowych.
Sztuczna inteligencja spotyka animację filmową
Nowatorskie podejście zespołu polegało na modelowaniu molekularnym przy wykorzystaniu oprogramowania znanego z branży animacji filmowej, wspomaganego przez sztuczną inteligencję. Jak wyjaśnia dr Charles Reilly:
Uważaliśmy, że stałe regiony, które pozostają ukryte, gdy wirus początkowo wiąże się z komórką gospodarza, ale stają się dostępne w krytycznym oknie czasowym, gdy przygotowuje się do fuzji błonowej, mogą być idealnymi miejscami. Celowanie w nie może być sposobem na zablokowanie wirusa na etapie przed fuzją, zanim będzie mógł uwolnić swój materiał genetyczny do cytoplazmy komórek gospodarza.
Aby zlokalizować te „ukryte cele”, naukowcy stworzyli animację różnych struktur białka Spike uchwyconych na różnych etapach jego działania. Dzięki symulacji dynamiki molekularnej oraz analizie syntetycznych danych udało się zidentyfikować region podjednostki S2 białka Spike, który pełni rolę kieszeni wiążącej – wspólnej dla wielu koronawirusów.
Od bemcentinibu do WYS-694 – ewolucja leku
Z pomocą AI przeanalizowano ponad 10 000 znanych leków. Najwyżej ocenionym kandydatem był bemcentinib. Badania wykazały, że związek skutecznie blokuje wejście SARS-CoV-2 do ludzkich komórek płucnych.
Co istotne, działanie przeciwwirusowe bemcentinibu zaobserwowano także w badaniach klinicznych, gdzie poprawiał on stan pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Jednak by jednoznacznie potwierdzić mechanizm działania niezależny od znanego celu terapeutycznego leku (białko AXL), zespół stworzył analogi bemcentinibu o zmodyfikowanej strukturze.
Najbardziej obiecujący z nich, WYS-633, wykazał skuteczność w blokowaniu SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 oraz MERS. Co więcej, nie oddziaływał z białkiem AXL, co jednoznacznie potwierdzało nowy mechanizm działania.
Kolejny etap doprowadził do opracowania WYS-694 – związku, który okazał się 12,5-krotnie silniejszy niż WYS-633. W testach na myszach transgenicznych z ludzkim receptorem ACE2, WYS-694 zmniejszył ładunek wirusowy ponad 4-krotnie i znacząco ograniczył infekcję.
Nowy rozdział w walce z pandemią
Eksperci potwierdzają, że dane są bardzo obiecujące – również w kontekście zastosowania nowych technologii w medycynie. Jak podsumowuje dr Reilly:
Nasze odkrycia są niezwykle przekonujące i otwierają nową ścieżkę radzenia sobie z epidemiami wirusowymi.
Także prof. Ingber zauważa potencjał technologii poza obszarem COVID-19:
Nasze zintegrowane podejście okazało się niezwykle skuteczne. Oprócz wytworzenia obiecującego nowego leku, który mógłby być przydatny w przyszłych pandemiach, ma ono ogromny potencjał w odkrywaniu leków przeciwko wielu innym rodzinom wirusów – w tym grypy, HIV, Eboli, odry i innych.
Główne wnioski
- Interdyscyplinarny zespół z Wyss Institute wykorzystał AI i narzędzia z przemysłu filmowego do modelowania dynamicznych zmian białka Spike koronawirusa.
- Bemcentinib, lek zatwierdzony przez FDA, okazał się skuteczny w hamowaniu zakażenia SARS-CoV-2 i stał się punktem wyjścia do stworzenia silniejszych analogów.
- Związek WYS-694 wykazał 12,5-krotnie większą skuteczność niż jego poprzednik i obniżył ładunek wirusowy u myszy o ponad 4 razy.
- Nowe podejście terapeutyczne może prowadzić do powstania doustnych leków przeciwwirusowych działających na szeroką gamę koronawirusów oraz innych wirusów z białkami fuzyjnymi.
Źródło:
- Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard
