Rak wątroby należy do nowotworów o najszybciej rosnącej zapadalności na świecie, a jednym z kluczowych czynników ryzyka pozostaje dieta wysokotłuszczowa. Nowe badanie zespołu naukowców z Massachusetts Institute of Technology rzuca światło na mechanizmy molekularne, które łączą długotrwałe obciążenie metaboliczne z rozwojem nowotworu. Wyniki wskazują, że tłusta dieta nie tylko sprzyja stłuszczeniu wątroby, lecz także przebudowuje tożsamość komórek wątroby, czyniąc je bardziej podatnymi na mutacje nowotworowe.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego dieta bogata w tłuszcz zwiększa ryzyko raka wątroby i jakie mechanizmy biologiczne za to odpowiadają.
- Jak wysoka zawartość tłuszczu w diecie zmienia tożsamość komórek wątroby, cofając je do stanu niedojrzałości.
- Które zmiany genetyczne i molekularne sprzyjają mutacjom nowotworowym u osób z chorobami metabolicznymi wątroby.
- Jakie nowe cele terapeutyczne wskazali naukowcy i co to oznacza dla profilaktyki raka wątroby u pacjentów wysokiego ryzyka.
Dieta wysokotłuszczowa jako przewlekły stres dla wątroby
Długotrwałe spożywanie diety bogatej w tłuszcz prowadzi do gromadzenia lipidów w wątrobie oraz do stanu zapalnego, znanego jako stłuszczenie wątroby. Schorzenie to – podobnie jak przewlekłe nadużywanie alkoholu czy inne zaburzenia metaboliczne – może z czasem przechodzić w marskość, niewydolność narządu, a ostatecznie w raka wątroby.
Zespół badawczy postawił pytanie, co dokładnie dzieje się wewnątrz hepatocytów, gdy są one przez lata narażone na taki stres metaboliczny.
Cofanie się dojrzałych komórek do stanu „niedojrzałości”
Jak wyjaśnia Alex K. Shalek, dyrektor Instytutu Inżynierii Medycznej i Nauk (IMES) na MIT:
Jeśli komórki są zmuszane do ciągłego radzenia sobie ze stresorem, takim jak dieta wysokotłuszczowa, będą podejmować działania, które pomogą im przetrwać, ale ryzykują zwiększoną podatnością na nowotworzenie.
Badacze odkryli, że dojrzałe hepatocyty cofają się do stanu przypominającego komórki macierzyste. Taka „rewersja” pomaga im przetrwać w trudnym środowisku, ale jednocześnie zwiększa ryzyko transformacji nowotworowej.
Jak naukowcy to odkryli?
Aby prześledzić ten proces, zespół karmił myszy dietą wysokotłuszczową i w kluczowych momentach rozwoju choroby wykonywał sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek wątroby. Pozwoliło to dokładnie określić, które geny są aktywowane, a które wyciszane w miarę postępu choroby. We wczesnych stadiach hepatocyty:
- aktywowały geny sprzyjające przetrwaniu i proliferacji,
- zwiększały odporność na apoptozę,
- jednocześnie wyłączały geny odpowiedzialne za prawidłowe funkcje metaboliczne wątroby, w tym produkcję enzymów i białek wydzielniczych.
Jak podkreśla Constantine Tzouanas, jeden z głównych autorów:
To naprawdę wygląda na kompromis, w którym priorytetem jest to, co jest dobre dla pojedynczej komórki, aby mogła przetrwać w stresującym środowisku, kosztem tego, co powinna robić cała tkanka.
Dlaczego to sprzyja nowotworom?
Komórki w stanie niedojrzałości są bardziej plastyczne biologicznie. Zdaniem badaczy, łatwiej ulegają transformacji nowotworowej, gdy pojawi się dodatkowa mutacja. Jak wyjaśnia Tzouanas:
Te komórki już aktywowały te same geny, których będą potrzebować, by stać się nowotworowe. Odeszły już od dojrzałej tożsamości, która w przeciwnym razie ograniczyłaby ich zdolność do proliferacji.
W efekcie, gdy dochodzi do mutacji genetycznej, komórka znajduje się już „o krok bliżej” raka.
Potencjalne cele dla nowych terapii
Zespół zidentyfikował kilka czynników transkrypcyjnych i enzymów, które kontrolują cofanie się hepatocytów do stanu niedojrzałego. Część z nich może stać się celem terapii zapobiegających nowotworzeniu u pacjentów wysokiego ryzyka.
W trakcie badań zatwierdzono już lek ukierunkowany na receptor hormonów tarczycy w leczeniu ciężkiej postaci stłuszczeniowej choroby wątroby (MASH). Inny enzym – HMGCS2 – jest obecnie badany klinicznie jako potencjalny cel terapeutyczny. Z kolei czynnik transkrypcyjny SOX4, zwykle aktywny jedynie w życiu płodowym, okazał się nieoczekiwanym elementem tego procesu.
Potwierdzenie u ludzi, nie tylko u myszy
Aby sprawdzić, czy obserwacje z modeli zwierzęcych mają znaczenie kliniczne, naukowcy przeanalizowali próbki tkanki wątroby od pacjentów na różnych etapach choroby, także przed rozwojem raka. Wyniki były spójne:
- ekspresja genów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcje wątroby stopniowo malała,
- rosła aktywność genów związanych z niedojrzałością komórek,
- wzorce ekspresji genów pozwalały przewidywać przeżywalność pacjentów.
Jak zaznacza Tzouanas:
Pacjenci, u których występowała wyższa ekspresja genów warunkujących przeżycie komórek, aktywowanych przez dietę wysokotłuszczową, przeżywali krócej po rozwinięciu się guzów.
Długi proces, ale realne możliwości interwencji
U myszy rak wątroby rozwijał się w ciągu około roku, natomiast u ludzi – jak szacują autorzy – proces ten może trwać około 20 lat. Daje to potencjalne okno czasowe na interwencję, zależne m.in. od diety, spożycia alkoholu czy zakażeń wirusowych. Naukowcy planują sprawdzić, czy:
- powrót do zdrowszej diety,
- leczenie farmakologiczne, w tym leki odchudzające (np. agoniści GLP-1),
może odwrócić część niekorzystnych zmian molekularnych.
Główne wnioski
- Dieta wysokotłuszczowa działa jak przewlekły stres molekularny, który przeprogramowuje hepatocyty i zwiększa ich podatność na mutacje nowotworowe.
- Dojrzałe komórki wątroby cofają się do stanu przypominającego komórki macierzyste, co sprzyja proliferacji i ułatwia transformację nowotworową.
- Wzorce ekspresji genów pozwalają przewidywać rokowanie pacjentów – osoby z silniejszą aktywacją genów przeżycia komórkowego żyją krócej po rozwoju guza.
- Zidentyfikowano konkretne cele molekularne, m.in. receptor hormonów tarczycy, HMGCS2 i czynnik transkrypcyjny SOX4, które mogą stać się podstawą nowych terapii zapobiegających rakowi wątroby.
Źródło:
- Massachusetts Institute of Technology
- https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01366-2
