Przewlekłe rany, w tym owrzodzenia stopy cukrzycowej, odleżyny i owrzodzenia żylne podudzi, należą dziś do najpoważniejszych i najbardziej kosztownych problemów współczesnej medycyny. Ich leczenie bywa długotrwałe, nieskuteczne i często kończy się amputacją. Nowe badania międzynarodowego zespołu naukowców pokazują jednak, że klucz do poprawy terapii może leżeć nie w zabijaniu bakterii opornych na antybiotyki, lecz w neutralizowaniu mechanizmów, którymi sabotują one proces gojenia.
Z tego artykułu dowiesz się…
- dlaczego przewlekłe rany tak często nie goją się mimo leczenia, zwłaszcza gdy są zakażone bakteriami opornymi na antybiotyki,
- jak bakteria Enterococcus faecalis blokuje proces regeneracji skóry poprzez stres oksydacyjny,
- czym jest pozakomórkowy transport elektronów (EET) i jaka jest jego rola w wytwarzaniu reaktywnych form tlenu,
- na czym polega nowa strategia terapeutyczna, która omija oporność na antybiotyki i przywraca gojenie ran.
Przewlekłe rany – globalne wyzwanie zdrowotne
Szacuje się, że na świecie każdego roku u około 18,6 mln osób rozwijają się owrzodzenia stopy cukrzycowej. Co więcej, nawet jedna na trzy osoby z cukrzycą jest narażona na wystąpienie takiej rany w ciągu życia. Przewlekłe rany są jedną z głównych przyczyn amputacji kończyn dolnych i istotnie obniżają jakość życia pacjentów.
Problem narasta także w krajach wysoko rozwiniętych. W Singapurze rocznie odnotowuje się ponad 16 tys. przypadków przewlekłych ran, zwłaszcza w populacji osób starszych i chorych na cukrzycę. Wspólnym mianownikiem tych schorzeń są nawracające, trudne do leczenia infekcje bakteryjne, które skutecznie blokują proces regeneracji tkanek.
Międzynarodowe badanie i jego autorzy
Przełomowe wyniki opublikowane w czasopiśmie Science Advances są efektem współpracy naukowców z Uniwersytet Technologiczny Nanyang oraz Uniwersytet Genewski. Badaniami wspólnie kierowali docent Guillaume Thibault z NTU oraz prof. Kimberly Kline z Uniwersytetu Genewskiego, będąca jednocześnie profesorem wizytującym w SCELSE – singapurskim centrum badań nad naukami o życiu i inżynierią środowiskową.
Celem zespołu było wyjaśnienie, dlaczego niektóre przewlekłe infekcje – mimo leczenia – skutecznie uniemożliwiają zamykanie się ran.
Enterococcus faecalis – cichy sabotażysta gojenia
Jednym z najczęstszych patogenów obecnych w przewlekłych ranach jest Enterococcus faecalis. To bakteria oportunistyczna, która szczególnie często kolonizuje owrzodzenia stopy cukrzycowej. Co istotne, wiele jej szczepów wykazuje wielolekooporność, co czyni klasyczną antybiotykoterapię coraz mniej skuteczną.
Choć klinicyści od dawna obserwowali, że zakażenia tym patogenem opóźniają gojenie, mechanizm biologiczny tego zjawiska pozostawał niejasny. Nowe badania wypełniają tę lukę.
Mechanizm molekularny: stres oksydacyjny zamiast toksyn
W przeciwieństwie do wielu bakterii, które niszczą tkanki poprzez wydzielanie toksyn, E. faecalis działa w sposób bardziej subtelny. Jak wykazał pierwszy autor pracy, dr Aaron Tan z NTU, bakteria wykorzystuje proces metaboliczny znany jako pozakomórkowy transport elektronów (EET). W jego wyniku dochodzi do stałej produkcji nadtlenku wodoru, będącego reaktywną formą tlenu (ROS).
Obecność ROS w ranie prowadzi do stresu oksydacyjnego, który uszkadza ludzkie komórki skóry. W badaniach laboratoryjnych wykazano, że ten stres aktywuje w keratynocytach tzw. reakcję na niezłożone białka – mechanizm obronny komórek.
Jak bakterie „paraliżują” komórki skóry
Reakcja na niezłożone białka jest fizjologicznie potrzebna, ponieważ pozwala komórkom przetrwać uszkodzenia. Problem polega jednak na tym, że jej uruchomienie spowalnia syntezę białek i kluczowe procesy metaboliczne. W praktyce prowadzi to do „zamrożenia” aktywności komórek skóry.
Dla gojenia ran ma to krytyczne znaczenie. Keratynocyty nie są w stanie się przemieszczać i zamykać ubytku skóry, czyli przeprowadzić procesu znanego jako migracja komórkowa. Rana pozostaje otwarta, a przewlekły stan zapalny utrwala się.
Dowodem na kluczową rolę tego mechanizmu było użycie genetycznie zmodyfikowanego szczepu E. faecalis, pozbawionego szlaku EET. Bakterie te produkowały znacznie mniej nadtlenku wodoru i nie blokowały gojenia się ran.
Obejście oporności na antybiotyki
Najbardziej obiecającym elementem badania jest propozycja zupełnie nowej strategii terapeutycznej. Zamiast próbować zabijać bakterie – co sprzyja narastaniu oporności – naukowcy skupili się na neutralizacji ich szkodliwego metabolizmu.
Gdy zakażone komórki skóry potraktowano katalazą, naturalnym enzymem antyoksydacyjnym rozkładającym nadtlenek wodoru, stres oksydacyjny uległ zmniejszeniu. W efekcie komórki odzyskały zdolność migracji i rozpoczęły proces gojenia. Jak podkreśla docent Thibault:
Nasze odkrycia wskazują, że bronią jest sam metabolizm bakterii, co jest zaskakującym odkryciem, o którym wcześniej naukowcy nie mieli pojęcia.
Nowy kierunek leczenia przewlekłych ran
Badanie wykazało bezpośredni związek między metabolizmem bakterii, a dysfunkcją komórek gospodarza. To otwiera drogę do terapii, które nie selekcjonują opornych szczepów, ponieważ nie wywierają presji zabójczej na drobnoustroje.
Naukowcy sugerują, że w przyszłości skuteczne mogą być opatrunki nasączone przeciwutleniaczami, takimi jak katalaza. Co istotne, enzymy te są już dobrze poznane i stosowane w medycynie, co może znacząco skrócić drogę od badań laboratoryjnych do praktyki klinicznej.
Zespół planuje przejście do badań klinicznych na ludziach, po ustaleniu optymalnych metod dostarczania przeciwutleniaczy w trwających eksperymentach na modelach zwierzęcych.
Główne wnioski
- Enterococcus faecalis aktywnie opóźnia gojenie przewlekłych ran, wykorzystując szlak metaboliczny EET do stałej produkcji nadtlenku wodoru (ROS), który uszkadza komórki skóry.
- Stres oksydacyjny paraliżuje keratynocyty, uruchamiając reakcję na niezłożone białka i blokując migrację komórkową niezbędną do zamknięcia rany.
- Usunięcie szlaku EET u bakterii przywraca zdolność gojenia – genetycznie zmodyfikowane szczepy *E. faecalis* nie były w stanie hamować regeneracji skóry.
- Zastosowanie katalazy jako przeciwutleniacza odwraca uszkodzenia, wskazując na realną możliwość tworzenia opatrunków antyoksydacyjnych jako nowej terapii przewlekłych ran.
Źródło:
- Nanyang Technological University
- https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5297
