Antybiotykooporność pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny. Coraz więcej bakterii rozwija mechanizmy pozwalające przetrwać działanie leków, co utrudnia leczenie zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych. Naukowcy z King’s College London przedstawili jednak nowe podejście, które może zwiększyć skuteczność zarówno nowych, jak i już istniejących antybiotyków. Wyniki badań opublikowanych w Journal of Medicinal Chemistry wskazują, że odpowiednio przeprojektowane cząsteczki mogą skuteczniej pozostawać wewnątrz komórek bakteryjnych i przełamywać mechanizmy oporności.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak działa nowa strategia Efflux Resistance Breaker (ERB) i dlaczego może zmienić sposób projektowania antybiotyków
- Dlaczego pompy efflux są jednym z kluczowych mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój lekooporności bakterii
- W jaki sposób naukowcy chcą przywrócić skuteczność starszym antybiotykom, które utraciły aktywność wobec opornych szczepów
- Jakie znaczenie dla przyszłości terapii zakażeń może mieć wbudowanie mechanizmów przełamujących oporność bezpośrednio w cząsteczkę leku
Antybiotykooporność – problem narastający szybciej niż liczba nowych leków
Eksperci od lat alarmują, że tempo rozwoju nowych antybiotyków nie nadąża za ewolucją bakterii. Patogeny coraz skuteczniej adaptują się do istniejących terapii, wykorzystując wiele mechanizmów obronnych. Jednym z najważniejszych są tzw. pompy efflux – wyspecjalizowane struktury molekularne, które usuwają cząsteczki antybiotyku z wnętrza komórki bakteryjnej.
W praktyce oznacza to, że lek nie osiąga stężenia niezbędnego do zniszczenia drobnoustroju. W konsekwencji bakterie przeżywają ekspozycję na antybiotyki i rozwijają dalszą oporność. Profesor Khondaker Miraz Rahman z King’s College London podkreśla skalę problemu:
Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe rośnie, ale liczba prawdziwie nowych antybiotyków będących w fazie rozwoju pozostaje niepokojąco niska.
Czym jest strategia ERB i dlaczego może zmienić projektowanie antybiotyków?
Zespół badaczy zaproponował nowe rozwiązanie nazwane Efflux Resistance Breaker (ERB), czyli „łamacz oporności zależnej od efluksu”. Strategia nie polega na dodawaniu kolejnego leku blokującego pompy efflux, lecz na przeprojektowaniu samego antybiotyku. Najważniejsza różnica polega na tym, że właściwości przeciwdziałające wypompowywaniu są wbudowane bezpośrednio w strukturę chemiczną cząsteczki. W efekcie antybiotyk:
- dłużej pozostaje wewnątrz bakterii,
- osiąga wyższe stężenia wewnątrzkomórkowe,
- skuteczniej niszczy patogeny,
- może odzyskać aktywność wobec szczepów uznawanych wcześniej za oporne.
Badacze podkreślają, że takie podejście może umożliwić tworzenie antybiotyków odpornych na mechanizmy obronne bakterii już na etapie projektowania.
Dlaczego pompy efflux są tak dużym problemem?
Pompy efflux uznawane są za jeden z głównych mechanizmów oporności wielolekowej. Występują u wielu istotnych klinicznie patogenów i umożliwiają im usuwanie szerokiego spektrum substancji przeciwdrobnoustrojowych. Profesor J. Mark Sutton z brytyjskiej Agencji Bezpieczeństwa Zdrowia tłumaczy:
Pompy efflux są główną przyczyną oporności na antybiotyki, ponieważ zmniejszają stężenie leku wewnątrz komórki bakteryjnej. To badanie pokazuje, że racjonalne projektowanie chemiczne może pomóc w rozwiązaniu tego problemu. Dodaje również: dzięki bezpośredniemu wbudowaniu oporności na wypływ antybiotyku, możemy przywrócić jego aktywność przeciwko bakteriom, których obecnie nie da się kontrolować za pomocą leków.
Nowe życie dla starych antybiotyków?
Jednym z najbardziej obiecujących aspektów technologii ERB jest możliwość rewitalizacji istniejących klas antybiotyków. Wiele leków utraciło skuteczność nie dlatego, że przestały działać biologicznie, ale dlatego, że bakterie nauczyły się skutecznie unikać ich działania.
Przeprojektowanie już znanych cząsteczek mogłoby skrócić czas potrzebny na wdrożenie nowych terapii oraz obniżyć koszty rozwoju leków. Dla systemów ochrony zdrowia mogłoby to oznaczać szybsze uzyskanie nowych opcji terapeutycznych bez konieczności rozpoczynania procesu odkrywania od podstaw.
Badacze podkreślają, że ich wyniki stanowią ważny dowód słuszności koncepcji – utrzymanie wysokiego stężenia antybiotyku w komórce bakteryjnej może pozwalać przełamywać oporność nawet u drobnoustrojów wykazujących obniżoną wrażliwość na obecnie stosowane leczenie.
Od laboratorium do badań klinicznych
Technologia ERB pozostaje obecnie na etapie przedklinicznym, jednak zespół naukowców planuje już kolejne kroki. Priorytetem będzie komercjalizacja rozwiązania oraz przygotowanie nowych kandydatów na antybiotyki do badań klinicznych.
Jeżeli strategia okaże się skuteczna w kolejnych etapach rozwoju, może otworzyć drogę do nowej generacji leków przeciwbakteryjnych projektowanych z myślą o aktywnym przeciwdziałaniu mechanizmom oporności.
Czy nowa strategia może wpłynąć na przyszłość walki z AMR?
Rosnąca oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR) stanowi jedno z największych zagrożeń zdrowia publicznego XXI wieku. W obliczu malejącej liczby nowych antybiotyków i rosnącej liczby zakażeń wielolekoopornych, potrzebne są nie tylko nowe cząsteczki, ale również nowe strategie ich projektowania.
Podejście ERB wpisuje się właśnie w ten kierunek – zamiast wyłącznie szukać nowych substancji, proponuje przebudowę sposobu myślenia o projektowaniu leków przeciwdrobnoustrojowych.
Główne wnioski
- Badacze z King’s College London opracowali strategię Efflux Resistance Breaker (ERB), która ma zwiększać skuteczność antybiotyków poprzez ograniczenie ich usuwania z komórek bakteryjnych.
- Pompy efflux są jednym z głównych mechanizmów oporności bakterii – zmniejszają stężenie antybiotyku wewnątrz komórki, co pozwala drobnoustrojom przetrwać leczenie.
- Technologia ERB może nie tylko wspierać tworzenie antybiotyków nowej generacji, ale także pomóc w rewitalizacji istniejących klas leków, które utraciły skuteczność.
- Zespół naukowców planuje komercjalizację technologii i rozpoczęcie badań klinicznych, aby przełożyć odkrycie na nowe opcje leczenia zakażeń opornych na leki.
Źródło:
- King’s College London
- Journal of Medicinal Chemistry
