Glejaki rozlane linii środkowej (DMG), w tym rozlany wewnętrzny glejak pnia mózgu (diffuse intrinsic pontine glioma – DIPG), należą do najbardziej agresywnych nowotworów wieku dziecięcego. Standardowe metody leczenia przynoszą ograniczone korzyści, a mediana przeżycia dzieci z DIPG wynosi około 12 miesięcy. Nowe badanie zespołu z Children’s Cancer Institute oraz UNSW Sydney wskazuje jednak, że skojarzenie dwóch terapii epigenetycznych może istotnie wzmocnić efekt przeciwnowotworowy i otworzyć drogę do nowych strategii klinicznych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego leczenie skojarzone może być skuteczniejsze niż monoterapia w przypadku agresywnych guzów mózgu u dzieci.
- Jak działają terapie epigenetyczne ukierunkowane na białka FACT i BET oraz proces transkrypcji genów.
- Jakie wyniki przyniosły badania przedkliniczne – zarówno w modelach komórkowych, jak i zwierzęcych.
- Jakie są kolejne kroki do badań klinicznych i dlaczego wyniki dają realną nadzieję na nowe strategie leczenia DMG i DIPG.
Trudny przeciwnik: DMG i DIPG
DMG to grupa nowotworów o wyjątkowej oporności na leczenie. Jednym z kluczowych problemów jest jednoczesna aktywacja tysięcy genów napędzających wzrost guza. Jak podkreślają badacze, wyciszenie pojedynczych szlaków molekularnych nie wystarcza, by skutecznie zatrzymać chorobę. Stąd potrzeba podejść łączonych, które oddziałują szerzej na programy genowe komórek nowotworowych.
Dlaczego terapia skojarzona?
Badanie opublikowane wScience Translational Medicine testowało połączenie dwóch leków nowej generacji – terapii epigenetycznych – które ingerują w proces transkrypcji, czyli sposób „odczytywania” genów bez zmiany samego DNA.
Zdajemy sobie sprawę, że żaden pojedynczy lek nie jest w stanie samodzielnie wyeliminować najbardziej agresywnych nowotworów mózgu – mówi prof. Maria Tsoli z UNSW. To założenie stało się punktem wyjścia do oceny, czy skojarzenie leków przyniesie efekt synergistyczny.
Mechanizm działania: FACT i BET pod lupą
Zespół skoncentrował się na dwóch białkach kluczowych dla transkrypcji: FACT i BET, które są nadmiernie obecne w komórkach DMG. Inhibitory tych białek istnieją, lecz w monoterapii jedynie spowalniają progresję choroby.
W tym badaniu odkryliśmy obiecującą kombinację leków, która skutecznie zatrzymuje proces transkrypcji, skutecznie wyłączając tysiące genów naraz – podkreśla dr Holly Holliday. Połączenie inhibitorów FACT i BET doprowadziło w warunkach laboratoryjnych do obumierania komórek nowotworowych.
Wyniki badań przedklinicznych
Efekt synergii potwierdzono również w modelach zwierzęcych. U myszy z nowotworami DMG terapia skojarzona spowolniła wzrost guza i wydłużyła przeżycie. Co istotne, badacze zaobserwowali także aktywację sygnałów związanych z układem odpornościowym, co sugeruje, że komórki nowotworowe stają się łatwiejszym celem dla odpowiedzi immunologicznej.
Potencjał łączenia z immunoterapią
Zaobserwowana aktywacja układu odpornościowego otwiera perspektywę dalszego wzmocnienia efektu leczenia. Naukowcy wskazują, że w przyszłości do terapii epigenetycznej można by dołączyć metody immunoterapeutyczne, takie jak terapia komórkami CAR-T, aby zwiększyć skuteczność eliminacji komórek nowotworowych.
Droga do badań klinicznych
Choć wyniki są obiecujące, autorzy podkreślają, że to dopiero etap dowodu słuszności koncepcji.
Inhibitor FACT CBL0137 został już przetestowany na dzieciach i okazał się bezpieczny – zaznacza dr Aaminah Khan. Kolejnym krokiem ma być wybór optymalnego inhibitora BET i potwierdzenie bezpieczeństwa takiego połączenia u pacjentów pediatrycznych. Dopiero wtedy możliwe będzie rozpoczęcie badań klinicznych u dzieci z DMG.
Główne wnioski
- Skojarzenie inhibitorów FACT i BET skuteczniej hamuje transkrypcję tysięcy genów jednocześnie niż każda z terapii stosowana osobno.
- W modelach laboratoryjnych i zwierzęcych podwójna terapia prowadziła do obumierania komórek nowotworowych, spowolnienia wzrostu guza i wydłużenia przeżycia.
- Terapia aktywowała sygnały układu odpornościowego, co sugeruje możliwość łączenia jej w przyszłości z immunoterapią, np. CAR-T.
- Bezpieczeństwo jednego z leków (CBL0137) zostało już potwierdzone u dzieci, co przybliża tę strategię do badań klinicznych w DMG.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr1557
- University of New South Wales
