Czy mysz to dobry odpowiednik człowieka? Przypadki tragicznych skutków badań klinicznych pokazują, że nie zawsze. Południowokoreański zespół badawczy z POSTECH opracował model uczenia maszynowego, który lepiej niż dotychczasowe metody przewiduje toksyczność leków u ludzi – zanim trafią do fazy badań klinicznych. Rozwiązanie może zmienić proces opracowywania terapii, zmniejszając ryzyko porażek i kosztów.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jakie są ograniczenia tradycyjnych modeli przedklinicznych opartych na zwierzętach.
- Na czym polega nowy model AI oparty na różnicach genotypowo-fenotypowych (GPD).
- Jakie wyniki osiągnął koreański model w przewidywaniu toksyczności leków u ludzi.
- Jak technologia może wpłynąć na bezpieczeństwo pacjentów i efektywność badań klinicznych.
AI kontra luka międzygatunkowa – co zawiodło w klasycznych modelach?
W historii badań klinicznych nie brakuje przypadków, w których lek – mimo pozytywnych wyników testów na zwierzętach – okazał się groźny dla ludzi. Immunoterapia TGN1412 wywołała u pacjentów burzę cytokinową i niewydolność wielonarządową. Aptiganel, obiecujący lek na udar, skuteczny u zwierząt, u ludzi prowadził do halucynacji i sedacji – i został porzucony.
Źródłem problemu są różnice biologiczne międzygatunkowe. To, co bezpieczne u myszy, niekoniecznie działa tak samo u człowieka. Do tej pory brakowało skutecznych metod przewidywania tych różnic.
GPD jako fundament precyzyjnego przewidywania toksyczności
Zespół prof. Sanguka Kima z POSTECH, we współpracy z ekspertami z zakresu biologii i sztucznej inteligencji, zaproponował nowe podejście: Genotype-Phenotype Difference (GPD), czyli uwzględnienie różnic w działaniu genów pomiędzy modelami przedklinicznymi (komórki, myszy) a człowiekiem.
W analizie uwzględniono trzy kluczowe zmienne:
- wpływ zakłócenia genu na przeżywalność (essentiality),
- wzorce ekspresji genów w różnych tkankach,
- powiązania genów w sieciach biologicznych.
Większa precyzja niż dotychczas – skuteczność potwierdzona danymi
Model został przetestowany na danych dotyczących 434 toksycznych leków oraz 790 zatwierdzonych terapii. Wskaźnik AUPRC wzrósł z 0,35 do 0,63, a AUROC z 0,50 do 0,75 – to wyraźna poprawa względem modeli bazujących jedynie na właściwościach chemicznych.
W tzw. walidacji chronologicznej model został przeszkolony wyłącznie na danych o lekach dostępnych do 1991 roku, a mimo to z 95% skutecznością przewidział, które z nich zostaną wycofane z rynku w kolejnych latach. To pokazuje, że może być realnym wsparciem w podejmowaniu decyzji jeszcze przed rozpoczęciem badań klinicznych.
Znaczenie dla przemysłu farmaceutycznego i dalszego rozwoju modelu
W ocenie zespołu badawczego, opracowane rozwiązanie pozwala na zmniejszenie translation gap – czyli lukę między wynikami testów przedklinicznych a efektami u ludzi. Skuteczniejszy screening toksyczności na etapie badań przedklinicznych może obniżyć koszty, przyspieszyć prace i ograniczyć ryzyko dla pacjentów.
Model może być z czasem jeszcze skuteczniejszy – im więcej wysokiej jakości danych i adnotacji będzie dostępnych, tym trafniejsze będą prognozy.
Link do pełnego opracowania: https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00438-4/fulltext
Główne wnioski
- Nowy model AI opracowany przez zespół POSTECH wykorzystuje dane GPD do przewidywania toksyczności leków u ludzi.
- Skuteczność modelu została potwierdzona na próbie 434 toksycznych i 790 bezpiecznych leków – AUROC wzrosło z 0,50 do 0,75.
- Walidacja chronologiczna wykazała 95% trafność przewidywań dotyczących leków wycofanych po 1991 roku na podstawie wcześniejszych danych.
- Model pozwala ograniczyć ryzyko niepowodzenia badań klinicznych i zwiększa szanse na zatwierdzenie bezpiecznych terapii.
Źródło:
- https://www.postech.ac.kr/eng/research/research_results.do?mode=view&articleNo=42158
