Oporność na chemioterapię pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej onkologii. Mimo początkowej skuteczności leczenia opartego na platynie, wiele nowotworów płuca i jajnika powraca w bardziej agresywnej postaci. Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Nature Aging wskazuje, że za to zjawisko może odpowiadać tzw. efekt „komórki zombie” – mechanizm biologiczny uruchamiany przez samą terapię. Odkrycie to może istotnie wpłynąć na przyszłe strategie leczenia i zapobiegania nawrotom.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego chemioterapia oparta na platynie może nieświadomie sprzyjać nawrotom nowotworu poprzez indukcję starzenia komórkowego.
- Czym są tzw. „komórki zombie” i jak wydzielany przez nie czynnik TGFβ wpływa na przeżycie oraz oporność komórek nowotworowych.
- Dlaczego efekt ten ma szczególne znaczenie w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) i raku jajnika HGSOC oraz jak przekłada się na rokowanie pacjentów.
- Jakie nowe strategie terapeutyczne – w tym terapie senolityczne i blokowanie TGFβ – mogą zwiększyć skuteczność leczenia w przyszłości.
Nowe światło na mechanizmy nawrotów nowotworów
Dlaczego część nowotworów, mimo początkowo dobrej odpowiedzi na leczenie, powraca w bardziej agresywnej i opornej formie? Odpowiedzi na to pytanie dostarcza nowe badanie opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Nature Aging. Naukowcy zidentyfikowali biologiczny mechanizm, który może wyjaśniać rozwój oporności na chemioterapię opartą na platynie w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) oraz w raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości surowiczej (HGSOC).
W badanie zaangażowany był międzynarodowy zespół, w tym naukowcy z Early Cancer Institute i Cancer Research UK Cambridge Institute, a także prof. Ljiljana Fruk oraz Muhamad Hartono z Wydziału Inżynierii Chemicznej i Biotechnologii (CEB). Ich udział stanowi kontynuację prac nad innowacyjnymi metodami wczesnego wykrywania raka płuc.
Jak chemioterapia może aktywować „komórki zombie”
Chemioterapia oparta na platynie, w tym cisplatyna, pozostaje jednym z fundamentów leczenia wielu nowotworów litych. Jednak – jak pokazuje badanie – terapia ta może wywoływać niezamierzony efekt biologiczny. Naukowcy odkryli bowiem, że leczenie platyną może wprowadzać podzbiór komórek nowotworowych w stan starzenia komórkowego (senescence). W tym stanie komórki nie dzielą się, ale pozostają metabolicznie aktywne. To właśnie te komórki określono mianem „komórek zombie”.
Kluczowym elementem mechanizmu jest wydzielanie przez nie czynnika TGFβ (transforming growth factor beta) – cząsteczki sygnałowej, która:
- wspiera przeżycie sąsiednich komórek nowotworowych,
- promuje ich wzrost,
- zwiększa oporność na kolejne cykle leczenia.
W efekcie dochodzi do powstania środowiska sprzyjającego progresji guza i nawrotom choroby.
TGFβ i SASP – biologiczne podłoże oporności
Badanie wykazało, że odpowiedź promująca rozwój nowotworu była najbardziej widoczna w przypadku chemioterapii platyną. Choć inne leki, takie jak docetaksel czy palbocyklib, również indukowały starzenie komórkowe, nie aktywowały one tego samego fenotypu sekrecyjnego (SASP) wzbogaconego w TGFβ.
Analiza danych pacjentów potwierdziła kliniczne znaczenie tych obserwacji. Guzy wykazujące cechy starzenia po leczeniu platyną były powiązane z gorszym rokowaniem zarówno w raku płuca, jak i jajnika. Oznacza to, że indukowane leczeniem starzenie nie jest biernym skutkiem ubocznym terapii, lecz aktywnym czynnikiem wpływającym na biologię nowotworu. Jak podkreśliła prof. Fruk:
Wyjaśniając, jak przeżywające komórki starzejące się wpływają na wzrost guza, badania te pomagają zidentyfikować potencjalne interwencje, które mogłyby pomóc w kształtowaniu strategii zdrowotnych, ostatecznie zmniejszających ryzyko nawrotów. Dodała również: starzenie się jest coraz częściej uznawane za aktywny składnik biologii nowotworów, a nie bierny produkt uboczny leczenia. Badania takie jak to są ważne dla połączenia mechanistycznej wiedzy z możliwościami innowacji terapeutycznych.
Wiek pacjenta a odpowiedź na leczenie
Interesującym aspektem badania było również uwzględnienie wpływu wieku na odpowiedź na terapię. Modele zwierzęce wykazały, że guzy u osobników w średnim wieku rosły szybciej niż u młodszych myszy. Sugeruje to, że połączenie naturalnych procesów starzenia organizmu z uszkodzeniami wywołanymi terapią może tworzyć szczególnie sprzyjające warunki do progresji nowotworu.
W kontekście starzejących się populacji pacjentów onkologicznych wnioski te mają istotne znaczenie kliniczne i mogą wpłynąć na personalizację terapii w przyszłości.
Czy można odwrócić efekt „komórki zombie”?
Najbardziej obiecującą częścią badania okazały się eksperymenty interwencyjne. Zablokowanie sygnału TGFβ pochodzącego z komórek starzejących się lub ich eliminacja za pomocą terapii senolitycznych zapobiegały pro-nowotworowym efektom starzenia indukowanego leczeniem. Otwiera to potencjalnie nowy kierunek terapeutyczny: łączenie chemioterapii opartej na platynie z terapiami ukierunkowanymi na komórki starzejące się lub ich szlaki sygnałowe. Tego rodzaju podejście mogłoby:
- zwiększyć skuteczność leczenia,
- zmniejszyć ryzyko nawrotu,
- ograniczyć rozwój oporności.
Autorzy podkreślają jednak, że konieczne są dalsze badania kliniczne, zanim strategie te znajdą zastosowanie w praktyce medycznej.
Znaczenie dla przyszłości terapii onkologicznych
Identyfikacja konkretnego czynnika biologicznego odpowiedzialnego za oporność na chemioterapię stanowi istotny krok w kierunku bardziej precyzyjnej onkologii. Mechanizm związany z „komórkami zombie” i sygnalizacją TGFβ może stać się podstawą do opracowania terapii skojarzonych, które nie tylko niszczą komórki nowotworowe, lecz także modyfikują mikrośrodowisko guza.
W dobie medycyny personalizowanej zrozumienie dynamicznych zmian wywołanych leczeniem staje się równie ważne jak sama charakterystyka molekularna guza przed terapią.
Główne wnioski
- Chemioterapia oparta na platynie (np. cisplatyna) może indukować starzenie komórkowe, tworząc „komórki zombie”, które pozostają żywe i aktywne biologicznie.
- Starzejące się komórki wydzielają TGFβ, co sprzyja wzrostowi guza, oporności na leczenie i gorszemu rokowaniu w NSCLC oraz HGSOC.
- Efekt pro-nowotworowy był szczególnie widoczny po terapii platyną, w przeciwieństwie do leków takich jak docetaksel czy palbocyklib.
- Blokowanie TGFβ lub zastosowanie terapii senolitycznych w modelach eksperymentalnych ograniczało rozwój guza, wskazując nowy kierunek leczenia skojarzonego.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s43587-025-01054-2
- Department of Chemical Engineering and Biotechnology, University of Cambridge
