Dlaczego niektóre nowotwory lite tak skutecznie unikają ataku układu odpornościowego, mimo coraz doskonalszych immunoterapii? Najnowsze badanie zespołu naukowców z UC Davis Comprehensive Cancer Center, opublikowane w Nature Communications, sugeruje, że winna może być pojedyncza mutacja genetyczna, która zaszła w trakcie ludzkiej ewolucji. Ta niewielka zmiana, dotycząca białka Fas Ligand (FasL), może znacząco osłabiać zdolność ludzkich komórek odpornościowych do niszczenia komórek nowotworowych w guzach litych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak ewolucyjna mutacja genu FasL wpływa na skuteczność ludzkiego układu odpornościowego wobec guzów litych.
- Dlaczego immunoterapia działa lepiej w przypadku nowotworów krwi niż w guzach litych.
- Jakie znaczenie ma enzym plazmina w neutralizowaniu odpowiedzi immunologicznej w środowisku guza.
- Jakie strategie terapeutyczne mogą pomóc w zwiększeniu skuteczności leczenia nowotworów litych.
Fas Ligand – kluczowy mechanizm odporności rozbrajany przez nowotwór
Białko FasL, produkowane przez aktywowane komórki układu odpornościowego (w tym komórki T oraz CAR-T), odgrywa centralną rolę w inicjowaniu apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci komórek nowotworowych. Jednak jak odkryli badacze z UC Davis, ludzka wersja FasL zawiera istotną różnicę w pozycji 153 aminokwasu – serynę zamiast proliny, co czyni ją podatną na dezaktywację przez enzym plazminę.
Plazmina jest enzymem proteolitycznym obecnym w mikrośrodowisku wielu agresywnych nowotworów litych, takich jak:
- potrójnie ujemny rak piersi,
- rak jajnika,
- rak jelita grubego.
W nowotworach tych plazmina rozkłada FasL, zanim to białko zdąży uruchomić mechanizm śmierci komórki. Oznacza to, że mimo aktywacji odpowiedzi immunologicznej, główny mechanizm cytotoksyczny układu odpornościowego zostaje skutecznie zneutralizowany przez sam guz.
Ewolucyjny kompromis: większy mózg, słabsza odporność?
Wspomniana mutacja w genie FasL jest unikalna dla ludzi – nie występuje u szympansów ani innych naczelnych. Zdaniem autorów, mogła mieć korzystny wpływ na rozwój innych cech, np. zwiększenie rozmiaru mózgu w toku ewolucji. Jednak – jak często bywa – ewolucyjny zysk pociągał za sobą koszt. W tym przypadku: osłabienie zdolności układu odpornościowego do walki z guzami litymi.
Ludzie mają znacznie wyższy wskaźnik zachorowań na raka niż szympansy i inne naczelne. Jest wiele rzeczy, których nie wiemy i których wciąż możemy się nauczyć od naczelnych i zastosować w celu ulepszenia immunoterapii nowotworów u ludzi – powiedział dr Jogender Tushir-Singh, główny autor badania.
Dlaczego nowotwory krwi a nowotwory lite reagują inaczej?
Nowotwory hematologiczne (np. białaczki, chłoniaki) rzadko wykorzystują plazminę do wzrostu i przerzutów, dlatego terapie CAR-T i inne formy immunoterapii są tam znacznie bardziej skuteczne. Natomiast nowotwory lite, silnie zależne od enzymów takich jak plazmina, skutecznie blokują działanie FasL i tym samym – odpowiedź immunologiczną.
To odkrycie może tłumaczyć, dlaczego wiele terapii skutecznych w leczeniu nowotworów krwi zawodzi w przypadku guzów litych, mimo stosowania tych samych mechanizmów działania.
Możliwe strategie terapeutyczne: inhibitory plazminy i ochrona FasL
Zespół badawczy wykazał, że blokowanie plazminy lub ochrona FasL przed rozszczepieniem może przywrócić zdolność układu odpornościowego do zabijania komórek nowotworowych. Potencjalne metody terapeutyczne obejmują:
- Inhibitory plazminy – leki blokujące działanie enzymu w mikrośrodowisku guza,
- przeciwciała ochronne – zaprojektowane, by stabilizować FasL i chronić je przed rozkładem,
- modyfikacje komórek CAR-T – tak, aby ich mechanizmy śmierci komórek nie były zależne od FasL.
Niemniej jednak jest to ważny krok w kierunku personalizacji i ulepszenia immunoterapii nowotworów plazmin-pozytywnych, które były trudne do leczenia – podkreśla Tushir-Singh.
Główne wnioski
- Mutacja genu FasL u ludzi (zamiana proliny na serynę w pozycji 153) sprawia, że białko to jest podatne na dezaktywację przez plazminę – enzym obecny w wielu nowotworach litych.
- Guzowe środowisko zawierające plazminę skutecznie neutralizuje działanie FasL, co tłumaczy ograniczoną skuteczność terapii CAR-T w leczeniu guzów litych.
- Nowotwory krwi, w przeciwieństwie do nowotworów litych, nie polegają na plazminie – stąd lepsze wyniki immunoterapii w ich przypadku.
- Inhibitory plazminy i ochrona FasL to nowe potencjalne kierunki terapii, które mogą zwiększyć skuteczność leczenia nowotworów plazmin-pozytywnych, takich jak rak jajnika czy rak jelita grubego.
👉 Wyniki oraz opis badań znajdziesz pod TYM LINKIEM
Źródło:
- Nature Communications
- University of California – Davis Health
