Nieswoiste choroby zapalne jelit (IBD) należą do najpoważniejszych przewlekłych schorzeń przewodu pokarmowego. Choć współczesna medycyna dysponuje coraz skuteczniejszymi metodami leczenia stanu zapalnego, wielu pacjentów nadal doświadcza uporczywych objawów nawet w okresie remisji choroby. Zaburzenia motoryki jelit, bóle brzucha czy objawy przypominające zespół jelita drażliwego (IBS) często utrzymują się mimo ustąpienia aktywnego zapalenia.
Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Journal of Experimental Medicine wskazuje możliwe biologiczne wyjaśnienie tego zjawiska. Zespół badawczy kierowany przez dr n. med. Milenę Bogunovic wykazał, że stan zapalny jelit może prowadzić do trwałej reorganizacji jelitowego układu nerwowego – struktury często określanej mianem „drugiego mózgu”.
Z tego artykułu dowiesz się…
- W jaki sposób stan zapalny jelit związany z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (IBD) może prowadzić do trwałych zmian w jelitowym układzie nerwowym
- Dlaczego „drugi mózg”, czyli jelitowy układ nerwowy (ENS) liczący ponad 100 milionów neuronów, odgrywa kluczową rolę w kontroli motoryki przewodu pokarmowego
- Jak monocyty i makrofagi układu odpornościowego wpływają na przebudowę neuronów jelitowych, prowadząc do zaburzeń skurczów mięśni jelit
- W jaki sposób aktywacja szlaku reakcji na stres hipoksyjny może chronić neurony jelitowe i stać się potencjalnym celem nowych terapii
Jelita jako „drugi mózg” organizmu
Jelitowy układ nerwowy (ENS – enteric nervous system) to niezwykle rozbudowana sieć neuronalna znajdująca się w ścianie przewodu pokarmowego. Szacuje się, że zawiera ponad 100 milionów neuronów, co czyni go jednym z największych układów nerwowych w organizmie człowieka. ENS rozciąga się od przełyku aż do odbytnicy i działa w dużej mierze autonomicznie względem ośrodkowego układu nerwowego. Odpowiada m.in. za:
- koordynację perystaltyki jelit,
- regulację trawienia i wchłaniania składników odżywczych,
- kontrolę skurczów mięśni jelit,
- interakcje z układem odpornościowym.
Ze względu na tę złożoność układ ten bywa określany jako „drugi mózg” organizmu.
Stan zapalny zmienia architekturę nerwów jelitowych
Zespół badawczy wykazał, że stan zapalny w jelitach prowadzi do znaczących zmian w organizacji neuronów jelitowych. Według badaczy proces ten rozpoczyna się w momencie aktywacji neuronów przez stan zapalny. Pobudzone neurony wysyłają sygnały do komórek układu odpornościowego – monocytów. Komórki te następnie migrują do jelitowego układu nerwowego, gdzie przekształcają się w wyspecjalizowane komórki immunologiczne – makrofagi.
W prawidłowych warunkach makrofagi uczestniczą w procesach naprawczych. Jednak nadmierna ich liczba może prowadzić do głębokiej przebudowy struktury nerwów jelitowych.
Wykazaliśmy, że to właśnie ta nieprawidłowa reorganizacja prowadzi do dysregulacji i nieskoordynowanych skurczów mięśni jelit – powiedział dr Bogunovic. Ta nieprawidłowa struktura powodowała, że układ nerwowy jelit nie był w stanie prawidłowo kontrolować otaczających mięśni i przyczyniał się do objawów podobnych do tych, które występują u niektórych pacjentów z NZJ w remisji.
Trwałe zmiany w układzie nerwowym jelit
Aby dokładniej zbadać wpływ zapalenia na jelitowy układ nerwowy, naukowcy opracowali specjalny model myszy odzwierciedlający przejściowy charakter zapalenia jelita grubego obserwowany u pacjentów z IBD. Model ten pozwolił przeanalizować zmiany w ENS zarówno podczas aktywnego zapalenia, jak i po jego ustąpieniu. Jak się okazało, reorganizacja neuronów utrzymywała się nawet wtedy, gdy stan zapalny już wygasł.
Kiedy przyjrzeliśmy się układowi nerwowemu jelit (ENS), po jego ekspozycji na proces zapalny, to, co odkryliśmy, było naprawdę zaskakujące – powiedział Kurapati. Obrazy mikroskopowe wykazały drastyczny zanik neuronów w niektórych obszarach, ale znaleźliśmy również obszary, w których neurony były gęsto upakowane w ciasne skupiska, a ich włókna rozchodziły się w różnych kierunkach, zamiast układać się w ładne, równe rzędy, typowe dla prawidłowego układu nerwowego jelit.
Oznacza to, że nawet krótkotrwały epizod zapalny może pozostawić długotrwały ślad w strukturze neuronalnej jelit.
Nowe neurony mogą powodować dezorganizację sieci
Zastosowanie zaawansowanych narzędzi molekularnych pozwoliło badaczom rozróżnić neurony istniejące wcześniej od tych powstałych po epizodzie zapalnym. Analiza wykazała, że za obserwowaną dezorganizację odpowiada nowa generacja neuronów powstających w jelitowym układzie nerwowym. To odkrycie podważa wcześniejsze przekonanie, zgodnie z którym liczba neuronów w organizmie człowieka jest ustalana w momencie narodzin i stopniowo maleje wraz z wiekiem.
W przypadku jelit okazuje się, że neurony mogą powstawać również w późniejszym okresie życia – jednak proces ten nie zawsze przebiega w sposób prawidłowy.
Niedotlenienie jako czynnik uszkadzający neurony
Badacze odkryli również dodatkowy mechanizm wpływający na strukturę jelitowego układu nerwowego. Podczas intensywnego stanu zapalnego neurony jelitowe są narażone na niedotlenienie, czyli obniżony poziom tlenu w tkankach. W odpowiedzi na ten stres metaboliczny neurony aktywują specjalny szlak sygnałowy odpowiedzialny za przetrwanie komórki. Szlak ten ogranicza przyciąganie monocytów do układu nerwowego jelit i pomaga zachować prawidłową strukturę neuronalną.
Aktywując szlak reakcji na stres hipoksyjny – powiedział Bogunovic – „neurony były w stanie zaadaptować się do środowiska niedotlenionego wywołanego stanem zapalnym, oprzeć się stanowi zapalnemu i zachować swoją typową strukturę po jego ustąpieniu. Możliwe jest aktywowanie tego szlaku za pomocą leków, suplementów diety lub manipulacji mikrobiomem w sposób, który mógłby chronić neurony przed stanem zapalnym.
Potencjalne nowe strategie terapeutyczne
Odkrycie to może mieć istotne znaczenie dla leczenia pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Obecne terapie koncentrują się przede wszystkim na kontrolowaniu stanu zapalnego. Jednak wyniki nowego badania sugerują, że nawet po jego ustąpieniu mogą utrzymywać się zmiany strukturalne w jelitowym układzie nerwowym. Dlatego przyszłe strategie terapeutyczne mogą obejmować:
- ochronę neuronów jelitowych przed skutkami zapalenia
- modulację układu odpornościowego w obrębie ENS
- wpływ na mikrobiom jelitowy
- aktywację mechanizmów adaptacyjnych związanych z niedotlenieniem
Takie podejście mogłoby pomóc ograniczyć przewlekłe zaburzenia motoryki jelit oraz objawy przypominające IBS u pacjentów z IBD.
Główne wnioski
- Badanie opublikowane w Journal of Experimental Medicine przez zespół kierowany przez dr n. med. Milenę Bogunovic pokazuje, że zapalenie jelit może powodować trwałą reorganizację jelitowego układu nerwowego (ENS).
- Pod wpływem stanu zapalnego neurony jelitowe aktywują monocyty układu odpornościowego, które przekształcają się w makrofagi i prowadzą do nadmiernej przebudowy sieci neuronalnej kontrolującej motorykę jelit.
- Analizy mikroskopowe wykazały zarówno zanik neuronów w niektórych obszarach jelit, jak i powstawanie gęstych skupisk nowych neuronów o nieprawidłowej organizacji, co prowadzi do nieskoordynowanych skurczów mięśni jelit.
- Naukowcy wykazali również, że aktywacja szlaku reakcji na stres hipoksyjny może chronić neurony jelitowe przed uszkodzeniami wywołanymi stanem zapalnym, co otwiera drogę do nowych strategii terapeutycznych u pacjentów z IBD.
Źródło:
- https://rupress.org/jem/article-abstract/223/4/e20251761/281536/Inflammation-rewires-the-enteric-nervous-system
- UMass Chan Medical School
