Glejak wielopostaciowy (GBM, łac. glioblastoma multiforme) jest jednym z najbardziej agresywnych nowotworów mózgu, charakteryzującym się wyjątkową opornością na standardowe terapie, szybkim wzrostem i zdolnością do tłumienia odpowiedzi immunologicznej. Od lat poszukuje się terapii, które mogłyby zmienić mikrośrodowisko guza i umożliwić układowi odpornościowemu skuteczniejsze zwalczanie nowotworu. Najnowsze badania naukowców z Mass General Brigham, opublikowane w Nature Cancer, ujawniają przełomowy krok w kierunku immunoterapii GBM: stworzenie bezpiecznego, zmodyfikowanego wirusa opryszczki (HSV-1), który selektywnie atakuje komórki guza, jednocześnie inicjując wielokierunkową odpowiedź immunologiczną.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak zmodyfikowany wirus HSV-1 aktywuje odporność przeciwko glejakowi, pobudzając limfocyty T, komórki NK i komórki mieloidalne.
- Jakie elementy zawiera zaprojektowany wirus onkolityczny, w tym pięć cząsteczek immunomodulacyjnych i liczne mutacje bezpieczeństwa.
- Jakie efekty zaobserwowano w modelach przedklinicznych, w tym wydłużenie przeżycia i obniżenie markerów wyczerpania limfocytów T.
- Jak ta platforma może zmienić przyszłość leczenia glejaka wielopostaciowego i jakie kroki badawcze planowane są w najbliższych latach.
Dlaczego glejak wielopostaciowy wymyka się terapii?
Glejak wielopostaciowy jest wyjątkowo trudny do leczenia z kilku powodów:
- komórki GBM uwalniają liczne cząsteczki immunosupresyjne, które uniemożliwiają aktywację limfocytów T, komórek NK i innych elementów odporności,
- guz infiltruje zdrowe tkanki mózgu, utrudniając jego chirurgiczne usunięcie,
- nie reaguje w pełni na immunoterapie stosowane z powodzeniem w innych nowotworach.
Z tego względu naukowcy od lat badają wirusy onkolityczne jako potencjalne narzędzie do pobudzania odporności i niszczenia komórek nowotworowych.
Jak powstał zmodyfikowany wirus HSV-1?
Zespół naukowców zmodyfikował wirusa opryszczki pospolitej (HSV-1), aby rozpoznawał markery występujące tylko na komórkach glejaka wielopostaciowego. To pierwsza warstwa selektywności, która zwiększa bezpieczeństwo terapii. Następnie zaprojektowano wirusa tak, aby:
- ekspresjonował pięć immunomodulujących cząsteczek, które mają przeprogramować mikrośrodowisko guza:
IL-12, przeciwciało anty-PD1, bispecyficzny receptor limfocytów T, dehydrogenazę 15-hydroksyprostaglandynową, przeciwciało anty-TREM2, - zawierał mutacje bezpieczeństwa („wyłączniki”), które zapobiegają infekowaniu neuronów i zdrowych komórek OUN,
- posiadał gen pozwalający na wizualizację wirusa w badaniu PET – dzięki ekspresji białka wychwytującego znacznik PET.
Taka platforma wirusowa ma zapewnić precyzyjne działanie terapeutyczne, kontrolę bezpieczeństwa i możliwość śledzenia efektów terapii w czasie rzeczywistym.
Silna odpowiedź immunologiczna w modelach mysich
W modelach przedklinicznych zaobserwowano intensywne pobudzenie układu odpornościowego:
- zwiększoną infiltrację limfocytów T cytotoksycznych,
- wzrost aktywności komórek NK,
- aktywację komórek mieloidalnych w obrębie guza,
- obniżone markery wyczerpania limfocytów T, co sugeruje ich skuteczniejsze działanie.
Co najważniejsze – myszy leczone zmodyfikowanym HSV-1 żyły dłużej niż zwierzęta w grupie kontrolnej. W komentarzu badawczym zespół podkreślił:
Stworzyliśmy bezpieczny i identyfikowalny wirus onkolityczny o silnym działaniu cytotoksycznym i immunostymulującym do immunoterapii glejaka wielopostaciowego. Platforma ta oferuje wielotorowe podejście – precyzyjne celowanie w guz, miejscowe dostarczanie immunoterapeutyków oraz wbudowany system bezpieczeństwa chroniący prawidłowe komórki mózgowe.
Czy wirus onkolityczny może zmienić leczenie GBM?
Nowa platforma wirusowa łączy trzy kluczowe elementy:
- Bezpośrednią onkolizę – wirus niszczy komórki guza poprzez namnażanie się w ich wnętrzu.
- Miejscową immunoterapię – komórki guza stają się „fabrykami” dla cząsteczek pobudzających odporność.
- Bezpieczeństwo kliniczne – mutacje blokujące rozprzestrzenianie się wirusa w zdrowych neuronach oraz możliwość monitorowania PET.
Jest to unikalne podejście, które może rozwiązać problem immunosupresyjnego środowiska GBM.
Plany badań klinicznych
Zespół badawczy zapowiada, że kolejne etapy prac obejmą:
- ocenę bezpieczeństwa wirusa w badaniach klinicznych u pacjentów z GBM,
- testowanie różnych wariantów platformy wirusowej w celu modulacji mikrośrodowiska innych nowotworów,
- rozwijanie kombinacji wirusa z innymi terapiami – m.in. inhibitorami punktów kontrolnych lub radioterapią.
Ta technologia może stać się fundamentem nowych podejść terapeutycznych w onkologii precyzyjnej.
Główne wnioski
- Zmodyfikowany wirus opryszczki HSV-1 silnie pobudza układ odpornościowy, zwiększając infiltrację limfocytów T, komórek NK i komórek mieloidalnych w mikrośrodowisku guza.
- Wirus został wyposażony w pięć kluczowych cząsteczek immunomodulacyjnych (m.in. IL-12, anty-PD1 i anty-TREM2) oraz w mutacje bezpieczeństwa zapobiegające zakażaniu zdrowych neuronów.
- W modelach przedklinicznych myszy żyły dłużej, a ich limfocyty T wykazywały niższe markery wyczerpania, co świadczy o skuteczniejszej odpowiedzi przeciwnowotworowej.
- Platforma wirusowa może stanowić fundament przyszłych terapii onkolitycznych; dalsze badania koncentrują się na bezpieczeństwie u ludzi i zastosowaniu tej technologii także w innych nowotworach.
Źródło:
- https://www.nature.com/articles/s43018-025-01070-6
