Rozwój sztucznej inteligencji znacząco przyspieszył proces odkrywania nowych leków, jednak nowe badanie pokazuje, że nawet najbardziej zaawansowane algorytmy nadal mają istotne ograniczenia. Zespół naukowców z Icahn School of Medicine w Mount Sinai odkrył wcześniej niewidoczną „ukrytą kieszeń” w białku powiązanym z rozwojem nowotworów, której nie wykryły współczesne systemy AI wykorzystywane do projektowania leków. Odkrycie może otworzyć drogę do tworzenia bardziej precyzyjnych terapii przeciwnowotworowych oraz wpłynąć na rozwój przyszłych modeli sztucznej inteligencji dla medycyny.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Czym jest nowo odkryta ukryta kieszeń w białku PKMYT1 i dlaczego może mieć znaczenie dla onkologii
- Dlaczego współczesne systemy AI nie wykryły nowego miejsca wiązania leku
- Jakie ograniczenia mają obecne narzędzia sztucznej inteligencji stosowane w odkrywaniu leków
- Jak odkrycie może wpłynąć na rozwój bardziej selektywnych terapii przeciwnowotworowych
PKMYT1 – nowotworowe białko, które przyciąga uwagę naukowców
Badanie opublikowane w Journal of the American Chemical Society koncentrowało się na białku PKMYT1 – kinazie regulującej wzrost i podział komórek. Zaburzenia aktywności tego typu białek odgrywają istotną rolę w rozwoju wielu nowotworów, dlatego od lat stanowią one jeden z głównych celów projektowania terapii celowanych.
Dotychczas większość inhibitorów kinaz była projektowana tak, aby blokować tzw. miejsce wiązania ATP – obszar odpowiedzialny za wykorzystanie energii komórkowej. Problem polega jednak na tym, że miejsca ATP w wielu kinazach są bardzo podobne, co utrudnia osiągnięcie wysokiej selektywności leczenia i zwiększa ryzyko działań niepożądanych.
Odkrycie ukrytej kieszeni zmienia sposób myślenia o projektowaniu leków
Wykorzystując połączenie narzędzi sztucznej inteligencji oraz eksperymentów laboratoryjnych, naukowcy odkryli zupełnie nowe miejsce wiązania w strukturze PKMYT1. Nowa kieszeń:
- wcześniej nie była opisana,
- nie została wykryta przez nowoczesne modele AI,
- może umożliwić bardziej selektywne blokowanie aktywności białka,
- potencjalnie ogranicza ryzyko toksyczności związanej z tradycyjnymi inhibitorami kinaz.
Najważniejsze było jednak to, że odkryta struktura nie była statyczna. Badanie wskazuje, że PKMYT1 zmienia kształt znacznie częściej i bardziej dynamicznie, niż wcześniej zakładano.
AI pomogła, ale nie rozwiązała problemu
Zespół wykorzystał systemy sztucznej inteligencji do przewidywania struktur białkowych oraz poszukiwania potencjalnych cząsteczek terapeutycznych. W badaniu zastosowano:
- AlphaFold2,
- AlphaFold3,
- Boltz-2,
- symulacje dynamiki molekularnej,
- wirtualny screening cząsteczek.
Pomimo wykorzystania najbardziej zaawansowanych narzędzi obliczeniowych AI nie zidentyfikowała nowo odkrytego miejsca wiązania. Dopiero eksperymenty biologiczne ujawniły istnienie tej struktury. Dr Avner Schlessinger podkreślił:
Nasze badanie pokazuje zarówno potencjał, jak i ograniczenia sztucznej inteligencji w odkrywaniu leków. Dodał również: sztuczna inteligencja była bardzo dokładna w przewidywaniu znanych kształtów białek, ale ominęła zupełnie nieoczekiwaną kieszeń wiążącą, którą mogliśmy odkryć jedynie eksperymentalnie. To ukryte miejsce może ostatecznie zapewnić nowy sposób projektowania bardziej selektywnych leków przeciwnowotworowych.
Nawet małe zmiany chemiczne radykalnie zmieniały sposób wiązania
Jednym z najbardziej zaskakujących elementów badania była obserwacja, że minimalne zmiany chemiczne w badanych cząsteczkach prowadziły do zupełnie odmiennego zachowania molekuł. Dr Michael Lazarus wyjaśnia:
Jednym z najbardziej zaskakujących odkryć było to, że bardzo niewielka modyfikacja chemiczna spowodowała, że cząsteczka przeszła z wiązania w tej ukrytej kieszeni do wiązania w znacznie bardziej konwencjonalny sposób. Naukowiec dodał: to wskazuje nam, że te białka są niezwykle dynamiczne i wrażliwe na subtelne zmiany molekularne. Potwierdza to również, dlaczego walidacja eksperymentalna pozostaje niezbędna, nawet w erze sztucznej inteligencji.
Dlaczego odkrycie może mieć znaczenie dla przyszłych terapii?
Nowe miejsce wiązania może pozwolić projektować leki bardziej selektywne wobec PKMYT1 i jednocześnie mniej toksyczne dla zdrowych tkanek. Potencjalne korzyści obejmują:
- większą specyficzność leków przeciwnowotworowych,
- ograniczenie działań niepożądanych,
- możliwość projektowania inhibitorów allosterycznych,
- lepsze wykorzystanie AI poprzez trenowanie modeli na dynamicznych strukturach, białkowych.
Co istotne, badacze planują teraz sprawdzić, czy podobne ukryte kieszenie występują także w innych kinazach zaangażowanych w procesy nowotworowe.
Eksperyment nadal pozostaje kluczowy w erze sztucznej inteligencji
Badanie pokazuje, że rozwój sztucznej inteligencji nie eliminuje potrzeby prowadzenia badań eksperymentalnych. Zespół potwierdzał wyniki przy pomocy:
- krystalografii rentgenowskiej,
- badań biochemicznych,
- testów komórkowych,
- analiz strukturalnych.
W praktyce oznacza to, że przyszłość odkrywania leków prawdopodobnie będzie opierała się na modelu hybrydowym – łączącym AI z tradycyjną biologią eksperymentalną.
Główne wnioski
- Naukowcy odkryli wcześniej nieznaną kieszeń wiążącą w białku PKMYT1, która może stać się nowym celem terapii przeciwnowotworowych.
- Najbardziej zaawansowane systemy AI nie wykryły nowej struktury, co ujawniło ograniczenia obecnych metod obliczeniowych.
- Niewielkie modyfikacje chemiczne znacząco zmieniały sposób wiązania cząsteczek, wskazując na dużą dynamikę białka.
- Eksperci podkreślają, że eksperyment laboratoryjny pozostaje niezbędny, nawet w erze intensywnego wykorzystania AI w odkrywaniu leków.
Źródło:
- https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c05178
