Rozwój terapii opartych na komórkach układu odpornościowego, takich jak CAR-T, znacząco zmienił podejście do leczenia nowotworów. Jednak precyzyjne kierowanie odpowiedzią immunologiczną wciąż napotyka poważne bariery technologiczne. Naturalne receptory limfocytów T (TCR), niezbędne do rozpoznawania chorych komórek, są trudne do pozyskania i ograniczone genetyczną zmiennością pacjentów. W przełomowym badaniu opublikowanym w Science, zespół amerykańskich naukowców zaprezentował nową klasę białek zaprojektowanych przez sztuczną inteligencję, które działają jako zamienniki TCR. Ich zastosowanie może przyspieszyć rozwój spersonalizowanej immunoterapii nowotworowej i zmniejszyć ryzyko skutków ubocznych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Czym są kompleksy pMHCI i jak limfocyty T je rozpoznają.
- Jak sztuczna inteligencja może projektować białka zdolne do zastępowania receptorów TCR.
- W jaki sposób nowe białka poprawiają skuteczność terapii CAR-T.
- Dlaczego to podejście może zrewolucjonizować leczenie raka i chorób wirusowych.
Kompleksy pMHCI – cel dla komórek odpornościowych
Komórki naszego organizmu prezentują na swojej powierzchni fragmenty białek w postaci kompleksów pMHCI (peptydów związanych z cząsteczkami MHC klasy I). Limfocyty T skanują te kompleksy w poszukiwaniu oznak choroby – zakażenia wirusowego, transformacji nowotworowej czy mutacji. Gdy receptor TCR rozpozna nieprawidłowy peptyd, uruchamia odpowiedź immunologiczną, prowadząc do zniszczenia chorej komórki.
Precyzyjne celowanie w kompleksy pMHCI z pomocą terapii komórkowych jest jednak skomplikowane. Odkrycie i weryfikacja naturalnych TCR rozpoznających specyficzne peptydy jest czasochłonna, kosztowna i wymaga znacznego repertuaru molekularnego, aby pokryć zmienność HLA w populacji i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.
Sztuczna inteligencja projektuje nowe receptory
Z pomocą przyszły narzędzia oparte na AI: RFdiffusion i ProteinMPNN, rozwijane przez Institute for Protein Design. Wykorzystując dane o interakcjach TCR–pMHCI, naukowcy zaprojektowali stabilne białka wiążące, które selektywnie rozpoznają część peptydową kompleksów pMHCI – kluczowy sygnał dla układu odpornościowego. Te syntetyczne białka działają jak molekularne flagi, wskazujące chorobę i aktywujące odpowiedź immunologiczną.
Zaprojektowane białka potrafią selektywnie namierzać segmenty peptydowe, które wiążą się z markerami na chorych komórkach nowotworowych, działając jak flagi molekularne sygnalizujące komórkom układu odpornościowego konieczność ataku i zniszczenia zagrożeń.
Zidentyfikowano 11 specyficznych par białko–pMHCI, w tym dla białek charakterystycznych dla komórek nowotworowych i zmutowanych antygenów nowotworowych, a także dla wirusa HIV. To pokazuje elastyczność i potencjał platformy do szerokiego zastosowania klinicznego.
Zamienniki TCR w terapii CAR-T
Kolejnym krokiem było zintegrowanie zaprojektowanych białek z chimerycznymi receptorami antygenowymi (CAR) – cząsteczkami wykorzystywanymi w zaawansowanych terapiach komórkowych. Dzięki temu udało się stworzyć funkcjonalne, sztucznie zaprojektowane komórki CAR-T, zdolne do rozpoznania i zniszczenia wybranych celów nowotworowych.
Spośród 11 zaprojektowanych białek:
- 8 wywołało aktywację limfocytów T,
- 2 skutecznie zniszczyły komórki nowotworowe w modelach testowych,
- żadne nie wykazało niepożądanych reakcji krzyżowych z innymi tkankami.
To znaczący postęp, który może przyczynić się do stworzenia bezpieczniejszych terapii o wyższej precyzji działania.
Zastosowanie kliniczne: personalizacja bez kompromisów
Metoda projektowania umożliwia szybkie generowanie nowych białek wiążących dla różnych celów molekularnych w obrębie pMHCI, z potwierdzeniem ich skuteczności w ciągu zaledwie kilku tygodni. To potencjalnie rewolucyjna zmiana w tempie opracowywania immunoterapii, która obecnie zajmuje miesiące lub lata.
Ponadto, eliminując konieczność testowania tysięcy naturalnych TCR, nowa technologia pozwala unikać toksyczności wynikającej z niespecyficznego wiązania oraz ułatwia dopasowanie terapii do indywidualnych cech pacjenta – w tym profilu HLA i mutacji nowotworowych.
Zespół badawczy zapowiada kontynuację prac nad testowaniem zaprojektowanych białek w warunkach in vivo, w tym z użyciem komórek pacjentów. Jeśli skuteczność i bezpieczeństwo zostaną potwierdzone w dalszych etapach, technologia ta może stanowić nowy standard w personalizowanej immunoterapii nowotworów i infekcji wirusowych.
👉 Wyniki oraz opis badań znajdziesz pod TYM LINKIEM
Główne wnioski
- Sztuczna inteligencja umożliwiła zaprojektowanie 11 białek zdolnych do selektywnego wiązania kompleksów pMHCI obecnych na komórkach nowotworowych.
- Nowe białka mogą pełnić funkcję zamienników receptorów TCR, wspierając precyzyjne terapie komórkowe i zmniejszając ryzyko toksyczności.
- Zintegrowane z CAR, syntetyczne receptory skutecznie aktywowały limfocyty T i niszczyły komórki nowotworowe w modelach laboratoryjnych.
- Technologia ta może znacząco skrócić czas opracowywania immunoterapii i umożliwić ich personalizację dla szerokiego grona pacjentów.
Źródło:
- Science
- Institute for Protein Design
- Phys.org
