Zespół naukowców z Massachusetts Institute of Technology (MIT), we współpracy z Harvard Medical School, zidentyfikował nowe potencjalne cele terapeutyczne w leczeniu i prewencji choroby Alzheimera. Odkrycie to, opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Nature Communications, może znacząco wpłynąć na kierunki rozwoju przyszłych leków, szczególnie w obliczu zawodzących dotąd terapii opartych na hipotezie amyloidowej.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jakie nowe szlaki biologiczne mogą stać się celem terapii choroby Alzheimera.
- Dlaczego dotychczasowe podejście oparte na amyloidzie może być niewystarczające.
- W jaki sposób muszki owocowe i dane ludzkie pomogły w identyfikacji genów powiązanych z neurodegeneracją.
- Jakie są dalsze plany naukowców z MIT dotyczące testowania nowych potencjalnych leków.
Nowe spojrzenie na wieloczynnikowy charakter choroby
Przez ostatnie dekady dominowała teoria, według której główną przyczyną choroby Alzheimera jest gromadzenie się blaszek amyloidu w mózgu. Chociaż opracowano już leki usuwające te złogi, ich wpływ na zahamowanie postępu choroby okazał się ograniczony. Coraz więcej badaczy zaczyna dostrzegać, że patogeneza Alzheimera jest znacznie bardziej złożona.
Jedną z możliwości jest to, że może być więcej niż jedna przyczyna choroby Alzheimera i że nawet u jednej osoby może być wiele czynników współistniejących – mówi prof. Ernest Fraenkel z MIT. Więc nawet jeśli hipoteza amyloidu jest prawidłowa – a są ludzie, którzy tak nie uważają – musisz wiedzieć, jakie są te inne czynniki. A jeśli uda ci się dotrzeć do wszystkich przyczyn choroby, masz większą szansę na zablokowanie, a może nawet odwrócenie niektórych strat.
Eksperymenty na muszkach owocowych ujawniają kluczowe geny
W badaniu wykorzystano nowatorską metodologię: dane z genomu muszki owocowej Drosophila melanogaster zestawiono z danymi pacjentów z chorobą Alzheimera. Prof. Mel Feany z Harvard Medical School przeprowadziła badanie, w którym wyłączano niemal każdy gen aktywny w neuronach much. Dzięki temu zidentyfikowano ok. 200 genów, których brak przyspieszał neurodegenerację. Część z nich była już znana, np. geny amyloidu i prezenilin, ale pojawiły się też nowe, wcześniej niepowiązane z chorobą.
Analiza sieci biologicznych i dwa nowe szlaki
Dalszą analizę przeprowadzono z wykorzystaniem zaawansowanych algorytmów sieciowych rozwijanych w laboratorium Fraenkela. Celem było powiązanie danych z muszek owocowych z procesami biologicznymi i genomiką człowieka. Po uwzględnieniu danych eQTL i danych z mózgów osób zmarłych z chorobą Alzheimera, naukowcy zidentyfikowali dwie szczególnie interesujące ścieżki:
1. Modyfikacja RNA i splątki Tau
Pierwszy z nowo odkrytych szlaków dotyczy modyfikacji RNA. Geny MEPCE i HNRNPA2B1, wcześniej niepowiązane z Alzheimerem, okazały się kluczowe – ich brak zwiększał podatność neuronów na splątki Tau, jedno z głównych patologicznych znamion choroby. Efekt ten potwierdzono zarówno w badaniach na muszkach, jak i na neuronach ludzkich wyhodowanych z indukowanych pluripotentnych komórek macierzystych (iPSC).
2. Naprawa DNA i akumulacja uszkodzeń
Druga ścieżka, również nowatorska w kontekście choroby Alzheimera, związana jest z naprawą DNA. Obejmuje geny NOTCH1 i CSNK2A1 – wcześniej kojarzone z regulacją wzrostu komórek, ale nie z usuwaniem uszkodzeń DNA. Ich brak skutkuje nagromadzeniem nieprawidłowości w materiale genetycznym, co może prowadzić do neurodegeneracji. Odkrycie to rzuca nowe światło na mechanizmy prowadzące do śmierci komórek nerwowych.
Perspektywy kliniczne i nadzieje na przyszłość
Odkryte szlaki stanowią obiecujące cele do dalszych badań nad lekami. Zespół MIT już teraz planuje wykorzystanie komórek iPSC pacjentów z chorobą Alzheimera do tworzenia modeli neuronów, które posłużą do testowania potencjalnych substancji terapeutycznych.
Poszukiwania leków na chorobę Alzheimera zostaną drastycznie przyspieszone, gdy pojawią się bardzo dobre, solidne systemy eksperymentalne – podkreśla Fraenkel. – Zbliżamy się do punktu, w którym kilka naprawdę innowacyjnych systemów łączy się. Jeden to lepsze modele eksperymentalne oparte na IPSC, a drugi to modele obliczeniowe, które pozwalają nam integrować ogromne ilości danych. Gdy te dwa dojrzeją w tym samym czasie, co właśnie zobaczymy, myślę, że będziemy mieli przełomy.
Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH). Głównym autorem publikacji jest Matthew Leventhal, doktorant z MIT, a artykuł ukazał się w Nature Communications.
👉 Wyniki oraz opis badań znajdziesz pod TYM LINKIEM
Główne wnioski
- Naukowcy z MIT i Harvardu zidentyfikowali dwa nowe szlaki komórkowe – związane z modyfikacją RNA oraz naprawą DNA – które mogą być kluczowe w leczeniu choroby Alzheimera.
- Geny MEPCE, HNRNPA2B1, NOTCH1 i CSNK2A1 odgrywają istotną rolę w rozwoju neurodegeneracji, co potwierdzono zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w neuronach ludzkich pochodzących z komórek iPSC.
- Zastosowanie algorytmów sieciowych oraz integracja danych z różnych źródeł (muszki owocowe, tkanki pacjentów, eQTL) pozwoliła odkryć wcześniej nieznane zależności genetyczne.
- Zespół planuje wykorzystanie neuronów pochodzących z iPSC pacjentów do testowania skuteczności przyszłych terapii ukierunkowanych na nowe cele molekularne.
Źródło:
- Massachusetts Institute of Technology
- Nature Communications
