Starzenie się organizmu od dawna uznawane jest za jeden z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju nowotworów. Coraz więcej badań wskazuje jednak, że wiek może wpływać nie tylko na prawdopodobieństwo zachorowania, ale również na agresywność samej choroby. Naukowcy z Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center zidentyfikowali mechanizm, który może wyjaśniać, dlaczego rak piersi częściej daje przerzuty i wiąże się z gorszym rokowaniem u starszych pacjentek.
Kluczową rolę ma odgrywać receptor RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-products), który wzmacnia procesy zapalne i staje się coraz bardziej aktywny wraz z postępem przerzutów. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie „Communications Biology”, a praca została również wybrana do specjalnej kolekcji „Nature” poświęconej relacji pomiędzy nowotworami a starzeniem.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego starzenie organizmu może zwiększać ryzyko przerzutów raka piersi
- Jaką rolę w progresji nowotworu odgrywa receptor RAGE i przewlekły stan zapalny
- Dlaczego starsze organizmy mogą tworzyć bardziej sprzyjające środowisko dla rozwoju przerzutów
- Jakie nowe możliwości terapeutyczne mogą otworzyć badania nad inhibitorem RAGE
Starzenie organizmu może aktywnie wspierać przerzuty raka
Badacze podkreślają, że większość dotychczasowych badań laboratoryjnych dotyczących nowotworów była prowadzona głównie na młodych modelach zwierzęcych. To mogło ograniczać rozumienie wpływu samego procesu starzenia na środowisko organizmu i zachowanie komórek nowotworowych.
Nasze badanie wypełnia ważną lukę, wykazując, że starzenie się drastycznie zwiększa ryzyko przerzutów raka piersi i że efekt ten zależy od RAGE, receptora na powierzchni komórek, który napędza stan zapalny – mówi dr Barry Hudson, adiunkt onkologii na Uniwersytecie Georgetown Lombardi i autor korespondencyjny tego artykułu.
Zdaniem naukowców starzenie zmienia funkcjonowanie:
- układu odpornościowego,
- procesów zapalnych,
- środowiska metabolicznego organizmu,
- interakcji pomiędzy komórkami nowotworowymi a tkankami gospodarza.
Wszystkie te elementy mogą wpływać na zdolność nowotworu do tworzenia przerzutów.
Pandemia COVID stworzyła nieoczekiwaną możliwość badawczą
Interesującym elementem projektu był przypadkowy zbieg okoliczności związany z pandemią COVID-19. Z powodu ograniczeń pracy laboratoriów część kolonii myszy używanych do badań starzała się dłużej niż planowano. Dzięki temu naukowcy uzyskali rzadką możliwość bezpośredniego porównania zachowania nowotworów u młodych i starszych zwierząt.
Badania nad starzeniem modeli zwierzęcych są zwykle bardzo kosztowne i czasochłonne, dlatego taka sytuacja stworzyła wyjątkowe warunki do obserwacji biologii raka w starszym organizmie.
RAGE zwiększa ryzyko przerzutów do płuc
Zespół badawczy wykorzystał trzy modele potrójnie ujemnego raka piersi – jednej z najbardziej agresywnych postaci nowotworu piersi. Okazało się, że starsze myszy rozwijały znacznie więcej przerzutów do płuc niż młodsze zwierzęta, mimo że wzrost guza pierwotnego był podobny.
Najważniejszym odkryciem było jednak to, że genetyczne usunięcie genu RAGE niemal całkowicie eliminowało związany z wiekiem wzrost liczby przerzutów. Badacze wykazali, że starzenie zwiększa poziom cząsteczek zapalnych aktywujących receptor RAGE, w tym:
- białek S100,
- HMGB1.
Cząsteczki te były obecne zarówno w guzach pierwotnych, jak i w miejscach przerzutowych. Zmiany te ułatwiały komórkom nowotworowym:
- inwazję tkanek,
- migrację,
- tworzenie nowych ognisk przerzutowych,
- adaptację do środowiska innych narządów.
Stan zapalny może być kluczowym „paliwem” dla nowotworu
Badanie wpisuje się w coraz silniejszy nurt badań wskazujących, że przewlekły stan zapalny związany ze starzeniem – określany często jako inflammaging – może aktywnie wspierać rozwój nowotworów.
Te odkrycia pokazują, że starzenie się nie tylko zwiększa ryzyko zachorowania na raka, ale także aktywnie zmienia organizm, przyczyniając się do rozprzestrzeniania się nowotworów – mówi Hudson. „RAGE wydaje się być kluczowym mediatorem tych szkodliwych szlaków związanych z wiekiem.
To oznacza, że proces starzenia nie jest wyłącznie biernym czynnikiem ryzyka, ale może tworzyć środowisko biologiczne sprzyjające agresywnemu zachowaniu komórek nowotworowych.
Analiza danych pacjentek potwierdziła znaczenie RAGE
Naukowcy przeanalizowali również dane pochodzące od ponad 1000 pacjentek z rakiem piersi. Okazało się, że wyższa ekspresja genu AGER kodującego receptor RAGE oraz związanych z nim sygnatur zapalnych wiązała się z gorszymi wynikami leczenia. To sugeruje, że obserwacje z modeli zwierzęcych mogą mieć bezpośrednie przełożenie kliniczne na przebieg choroby u ludzi.
Inhibitory RAGE mogą stać się nowym kierunkiem terapii
RAGE jest już badany jako potencjalny cel terapeutyczny w różnych chorobach związanych ze starzeniem. W poprzednich badaniach zespół wykazał, że inhibitor RAGE TTP488 (azeliragon) może ograniczać przerzuty raka piersi w modelach przedklinicznych.
W najnowszych eksperymentach lek zmniejszał inwazyjność komórek nowotworowych wywołaną przez surowicę krwi pochodzącą od starszych myszy. W Georgetown Lombardi prowadzone są już badania kliniczne oceniające TTP488 u pacjentek z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię. Badacze analizują między innymi:
- bezpieczeństwo terapii,
- wpływ na funkcje poznawcze,
- potencjalne ograniczanie progresji choroby.
Dotychczas lek wykazywał korzystny profil bezpieczeństwa, co zwiększa jego potencjał do dalszych badań klinicznych.
Środowisko organizmu może być równie ważne jak sam nowotwór
Zdaniem autorów badania odkrycie podkreśla znaczenie tzw. środowiska gospodarza w rozwoju raka.
To badanie podkreśla znaczenie środowiska gospodarza w rozwoju raka. Chociaż często uważa się, że przyczyną raka są przede wszystkim mutacje wewnętrzne komórek nowotworowych, czynniki systemowe, takie jak starzenie się i stan zapalny, odgrywają kluczową rolę w kształtowaniu zachowania się nowotworów – mówi Hudson.
Naukowiec przypomina również, że większość zgonów onkologicznych wynika nie z obecności guza pierwotnego, lecz z przerzutów do innych narządów. Większość zgonów z powodu raka następuje w wyniku rozprzestrzeniania się nowotworów na inne organy, dlatego zrozumienie tych czynników może pomóc w opracowaniu nowych strategii ograniczających przerzuty.
Główne wnioski
- Naukowcy z Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center odkryli, że receptor RAGE może odgrywać kluczową rolę w nasilaniu przerzutów raka piersi u osób starszych.
- Badanie wykazało, że starzenie organizmu zwiększa poziom cząsteczek zapalnych aktywujących RAGE i sprzyjających rozprzestrzenianiu się nowotworu.
- Usunięcie genu RAGE u myszy niemal całkowicie wyeliminowało związany z wiekiem wzrost przerzutów do płuc.
- Inhibitor RAGE TTP488 (azeliragon) wykazał potencjał ograniczania inwazyjności komórek nowotworowych i jest już oceniany w badaniach klinicznych.
Źródło:
- https://dx.doi.org/10.1038/s42003-026-10022-4
- Georgetown University Medical Center
