Dlaczego niektóre osoby zachowują sprawność poznawczą do późnej starości, podczas gdy u innych rozwijają się choroby neurodegeneracyjne? Jedną z najważniejszych odpowiedzi może być gen APOE2. Najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie „Aging Cell” wskazuje, że wariant APOE2 nie tylko wiąże się z długowiecznością i niższym ryzykiem choroby Alzheimera, ale także pomaga neuronom skuteczniej naprawiać uszkodzenia DNA oraz przeciwdziałać procesom starzenia komórkowego. Odkrycie naukowców z Buck Institute for Research on Aging może otworzyć nowe kierunki terapii neurodegeneracyjnych.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak wariant genu APOE2 wpływa na naprawę DNA i procesy starzenia neuronów
- Dlaczego nosiciele APOE2 mają niższe ryzyko choroby Alzheimera i większe szanse na długowieczność
- Jakie różnice wykryto między neuronami APOE2, APOE3 i APOE4 w badaniach komórkowych oraz modelach zwierzęcych
- Dlaczego nowe odkrycia mogą przyspieszyć rozwój terapii ukierunkowanych na naprawę DNA i starzenie mózgu
APOE2 od lat wiązano z długowiecznością
Gen apolipoproteiny E występuje w trzech najczęstszych wariantach: APOE2, APOE3 i APOE4. Różnią się one jedynie dwoma aminokwasami, jednak konsekwencje biologiczne tych zmian są ogromne. Wariant APOE4 jest uznawany za najsilniejszy genetyczny czynnik ryzyka późno ujawniającej się choroby Alzheimera. Z kolei APOE2 od lat pojawia się w badaniach populacyjnych jako wariant powiązany z większą szansą na osiągnięcie sędziwego wieku oraz niższym ryzykiem demencji.
Do tej pory mechanizm ochronny pozostawał jednak niejasny. Większość badań koncentrowała się na wpływie APOE na metabolizm lipidów, transport cholesterolu i odkładanie beta-amyloidu w mózgu. Nowa publikacja zmienia tę perspektywę.
Od lat wiemy, że nosiciele genu APOE2 żyją dłużej i mają niższe ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera, ale mechanizm ochronny pozostaje nierozwiązany – mówi dr Lisa M. Ellerby, profesor w Instytucie Bucka, główna autorka badania. Nasze badania pokazują, że neurony APOE2 lepiej zapobiegają uszkodzeniom DNA i je naprawiają, a także opierają się procesowi starzenia komórkowego, który jest przyczyną tak dużej części schorzeń wieku podeszłego. Nasze odkrycia wskazują na zupełnie nowe kierunki terapeutyczne.
Naukowcy skupili się na integralności DNA neuronów
Zespół badawczy wykorzystał ludzkie indukowane pluripotentne komórki macierzyste (iPSC), które zostały genetycznie zmodyfikowane w taki sposób, aby różniły się wyłącznie wariantem genu APOE. Dzięki temu możliwe było bardzo precyzyjne określenie wpływu poszczególnych alleli na proces starzenia neuronów.
Naukowcy wygenerowali dwa rodzaje komórek nerwowych: neurony GABA-ergiczne oraz neurony glutaminergiczne. Następnie porównali sposób, w jaki różne warianty APOE wpływały na stabilność genomu, reakcję na uszkodzenia DNA oraz proces starzenia komórkowego. Równolegle analizowano także tkanki hipokampa pochodzące od starszych myszy posiadających ludzkie warianty APOE2, APOE3 lub APOE4.
Neurony APOE2 kumulują mniej uszkodzeń DNA
Jednym z najważniejszych odkryć było wykazanie, że neurony APOE2 znacznie skuteczniej aktywują mechanizmy naprawy DNA. Analizy sekwencjonowania RNA, zarówno w skali całych populacji komórek, jak i pojedynczych neuronów, wykazały silniejszą aktywację szlaków związanych z odpowiedzią na uszkodzenia DNA w neuronach APOE2. Z kolei neurony APOE4 wykazywały wzorce ekspresji genów charakterystyczne dla choroby Alzheimera.
Bezpośrednie pomiary pęknięć nici DNA potwierdziły, że neurony APOE2 zawierały wyraźnie mniej uszkodzeń genetycznych. Odkrycie to jest szczególnie ważne, ponieważ nagromadzenie uszkodzeń DNA uznawane jest obecnie za jeden z głównych mechanizmów biologicznego starzenia organizmu oraz rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.
APOE2 chroni neurony przed starzeniem komórkowym
Kolejny etap badań obejmował poddanie neuronów działaniu silnego stresu komórkowego. Komórki eksponowano między innymi na radioterapię oraz doksorubicynę – lek stosowany w chemioterapii. Neurony APOE2 wykazywały wyraźnie niższy poziom markerów starzenia komórkowego, takich jak p16 czy CRYAB. Dodatkowo zachowywały bardziej prawidłową strukturę jądra komórkowego oraz mniejsze jąderka w porównaniu z neuronami APOE3 i APOE4.
To sugeruje, że APOE2 nie tylko ogranicza liczbę uszkodzeń DNA, ale również zwiększa zdolność komórek do regeneracji i utrzymywania stabilności funkcjonalnej pod wpływem stresu.
Ochronny efekt APOE2 może być przenoszony
Jednym z najbardziej interesujących elementów badania było dodanie rekombinowanego białka APOE2 do neuronów APOE4, czyli komórek należących do wariantu obarczonego najwyższym ryzykiem choroby Alzheimera. Po ekspozycji na radioterapię naukowcy zaobserwowali zmniejszenie sygnalizacji uszkodzeń DNA. Wynik ten może sugerować, że ochronny efekt APOE2 nie musi być wyłącznie konsekwencją samego materiału genetycznego, ale potencjalnie może być osiągany także terapeutycznie. To niezwykle ważna obserwacja w kontekście przyszłych terapii neurodegeneracyjnych.
Modele zwierzęce potwierdziły korzystny wpływ APOE2
Badania przeprowadzone na starszych myszach z ludzkimi wariantami APOE dodatkowo potwierdziły ochronny wpływ APOE2 na proces starzenia mózgu. U myszy z wariantem APOE2 zaobserwowano:
- lepiej zachowaną heterochromatynę w hipokampie,
- wyższy poziom białka Laminy A/C odpowiadającego za stabilność jądra komórkowego,
- mniejsze jądra komórkowe, które są uznawane za cechę zdrowszego starzenia neuronów.
Wszystkie te zmiany wskazują na lepsze zachowanie integralności genomu oraz wolniejsze tempo starzenia komórek mózgowych.
APOE2 może zmienić podejście do terapii choroby Alzheimera
Autorzy publikacji podkreślają, że odkrycie rozszerza dotychczasowe rozumienie biologii APOE. Dotychczas badania nad tym genem skupiały się przede wszystkim na metabolizmie lipidów i odkładaniu amyloidu beta.
Do tej pory badania nad APOE koncentrowały się głównie na gospodarowaniu lipidami i biologii beta-amyloidu – mówi Ellerby. Wykazując, że allele APOE wpływają również na sposób, w jaki neurony bronią swojego genomu, niniejsze badanie łączy ważny gen długowieczności z dwoma najaktywniej badanymi cechami charakterystycznymi starzenia się.
Badacze sugerują, że strategie terapeutyczne ukierunkowane na przyspieszanie naprawy DNA lub eliminację starzejących się komórek mogą w przyszłości częściowo naśladować ochronny efekt APOE2.
Naukowcy planują kolejne badania
Autorzy podkreślają, że dokładny mechanizm molekularny odpowiedzialny za stabilizację otoczki jądrowej i wspomaganie naprawy DNA przez APOE2 nadal pozostaje niewyjaśniony. W kolejnych etapach badań analizowane będą między innymi:
- związki naśladujące działanie APOE2,
- terapie wspierające naprawę DNA,
- możliwości ochrony neuronów u nosicieli APOE4.
Zaskoczyła nas spójność obrazu, jaki uzyskaliśmy w przypadku dwóch bardzo różnych typów neuronów oraz komórek ludzkich i tkanki mózgowej myszy – powiedział dr Cristian Gerónimo-Olvera, współautor i adiunkt w Instytucie Bucka. Neurony APOE2 nie tylko są mniej uszkodzone na początku badania, ale także szybciej się regenerują pod wpływem stresu.
Główne wnioski
- Neurony z wariantem APOE2 kumulują mniej uszkodzeń DNA i skuteczniej uruchamiają mechanizmy naprawcze.
- Badacze wykazali, że komórki APOE2 są bardziej odporne na starzenie komórkowe i stres wywołany radioterapią oraz chemioterapią.
- Dodanie białka APOE2 do neuronów APOE4 zmniejszało sygnalizację uszkodzeń DNA, co sugeruje potencjalne możliwości terapeutyczne.
- Odkrycie łączy gen długowieczności z mechanizmami naprawy DNA i neuroprotekcji, które mogą mieć kluczowe znaczenie w chorobie Alzheimera.
Źródło:
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70494
- Buck Institute for Research on Aging
