Choroba Alzheimera pozostaje jednym z najpoważniejszych wyzwań współczesnej medycyny, a jej mechanizmy wciąż nie są w pełni poznane. Nowe badanie opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Cell Stem Cell rzuca światło na nieoczywisty związek między mutacjami w komórkach macierzystych krwi, a ryzykiem rozwoju późnej postaci choroby Alzheimera. Wyniki sugerują, że niektóre mutacje, w szczególności w genie TET2, mogą mieć działanie ochronne, w przeciwieństwie do innych, takich jak mutacje DNMT3A, które takiej ochrony nie zapewniają.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jakie znaczenie mają mutacje w genach TET2 i DNMT3A dla rozwoju choroby Alzheimera.
- Dlaczego niektóre mutacje komórek macierzystych krwi mogą chronić układ nerwowy.
- Na czym polega zjawisko klonalnej hematopoezy i jakie niesie konsekwencje zdrowotne.
- Jakie są nowe kierunki badań nad terapiami wspomagającymi walkę z chorobą Alzheimera.
Komórki macierzyste krwi a starzenie i choroby neurodegeneracyjne
Komórki macierzyste układu krwiotwórczego, obecne w szpiku kostnym, produkują wszystkie typy komórek krwi – od czerwonych krwinek po komórki odpornościowe. Wraz z wiekiem mogą ulegać spontanicznym mutacjom. U około 20% osób w wieku 70 lat dochodzi do tzw. klonalnej hematopoezy, czyli zjawiska, w którym niektóre zmutowane komórki namnażają się szybciej, tworząc dominujące klony. Do tej pory kojarzono je głównie z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, białaczek i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Wciąż jednak brakowało pełnego zrozumienia wpływu tych mutacji na choroby neurodegeneracyjne, w tym na chorobę Alzheimera.
Mutacje TET2 i DNMT3A – różne skutki biologiczne
Zespół badawczy z Baylor College of Medicine, we współpracy z Texas Children’s Hospital, postanowił przeanalizować, jak dwie najczęściej występujące mutacje w klonalnej hematopoezie – w genach TET2 i DNMT3A – wpływają na ryzyko rozwoju choroby Alzheimera.
W bieżącym badaniu badaliśmy wpływ dwóch genów najczęściej mutowanych w hematopoezie klonalnej, TET2 i DNMT3A, na chorobę Alzheimera — powiedziała pierwsza autorka, dr Katie A. Matatall, instruktorka w laboratorium Kinga. Wybraliśmy również te mutacje, ponieważ są one zaangażowane w stan zapalny, który, jak wiadomo, jest zwiększony w chorobie Alzheimera.
W analizie wykorzystano dane z brytyjskiego Biobanku oraz mysie modele choroby. Wyniki były jednoznaczne: mutacja TET2 wiązała się ze znacznym – bo aż 47% – zmniejszeniem ryzyka zachorowania na późną postać choroby Alzheimera, podczas gdy mutacja DNMT3A takiego efektu nie wykazywała.
Mechanizm ochronny: co się dzieje w mózgu?
Badacze przeprowadzili przeszczepy szpiku kostnego u myszy, aby sprawdzić, jak zmodyfikowane komórki wpływają na rozwój choroby. Mózgi myszy, które otrzymały komórki macierzyste z mutacją TET2, wykazywały mniejszy spadek funkcji poznawczych i redukcję złogów beta-amyloidu, które są charakterystycznym markerem choroby Alzheimera.
Co więcej, odkryliśmy, że efekt ochronny wydaje się być pośredniczony przez komórki macierzyste TET2-klonalne krążące we krwi” – powiedział Matatall. Komórki odpornościowe pochodzące z tych klonów były w stanie migrować do mózgu, gdzie usuwały złogi beta-amyloidu, charakterystyczne dla choroby Alzheimera, skuteczniej niż komórki bez mutacji TET2. Uważamy, że to zarówno zwiększona migracja do mózgu, jak i zwiększona zdolność do usuwania uszkodzeń związanych z chorobą Alzheimera, powodują lepsze wyniki.
Znaczenie kliniczne i nowe możliwości terapeutyczne
Badanie zespołu z Baylor College of Medicine po raz pierwszy pokazuje, że nie wszystkie mutacje klonalnej hematopoezy muszą być niekorzystne. Wręcz przeciwnie – niektóre mogą pełnić funkcję ochronną wobec układu nerwowego. Co istotne, mutacje w genie TET2 nie tylko zmniejszały obciążenie mózgu złogami beta-amyloidu, ale również poprawiały zdolności poznawcze w modelu zwierzęcym.
Musimy myśleć o klonalnej hematopoezie w sposób specyficzny dla mutacji i oceniać ich ryzyko i korzyści – podsumowuje dr Katherine King, profesor pediatrii – chorób zakaźnych, Baylor College of Medicine.
Wyniki te tworzą nową platformę do badań nad klonalną hematopoezą jako potencjalnym czynnikiem modulującym rozwój chorób neurodegeneracyjnych. Otwierają również nowe kierunki dla opracowywania celowanych terapii, które mogłyby naśladować korzystne efekty mutacji TET2 lub stymulować funkcje odpornościowe w mózgu.
👉 Wyniki oraz opis badań znajdziesz pod TYM LINKIEM
Główne wnioski
- Mutacja TET2 w komórkach macierzystych krwi obniża ryzyko późnej postaci choroby Alzheimera aż o 47% – wykazano to w analizie danych z brytyjskiego Biobanku.
- Klonalne komórki TET2 skuteczniej migrują do mózgu i usuwają złogi beta-amyloidu niż komórki bez tej mutacji, co prowadzi do mniejszego spadku funkcji poznawczych.
- Mutacje DNMT3A nie wykazały działania ochronnego, co potwierdza konieczność oceny ryzyka specyficznej dla typu mutacji.
- Badanie tworzy nową podstawę do opracowania terapii celowanych, które mogłyby naśladować korzystne działanie mutacji TET2 w neuroprotekcji.
Źródło:
- Cell Stem Cell
- Baylor College of Medicine
