Wielu pacjentów onkologicznych doświadcza sytuacji, w której początkowo skuteczne leczenie prowadzi do zmniejszenia lub nawet całkowitego zaniku guza, by po pewnym czasie choroba powróciła. Od lat naukowcy próbują odpowiedzieć na pytanie, dlaczego tak się dzieje. Coraz więcej dowodów wskazuje, że za nawroty nowotworów mogą odpowiadać tzw. komórki przetrwalnikowe – niewielka grupa komórek nowotworowych zdolnych do przetrwania terapii i ponownego zapoczątkowania wzrostu guza.
Problem polega na tym, że komórki te są niezwykle trudne do wykrycia i zbadania. Teraz naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) opracowali zautomatyzowaną platformę wykorzystującą tysiące miniaturowych guzów hodowanych w laboratorium. Wyniki badania opublikowanego w czasopiśmie „Science Advances” mogą otworzyć drogę do nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych właśnie na komórki odpowiedzialne za nawroty nowotworów.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Dlaczego niektóre nowotwory mogą powracać mimo początkowo skutecznego leczenia i jaką rolę odgrywają w tym komórki przetrwalnikowe,
- W jaki sposób robotyczna platforma wykorzystująca tysiące mini-nowotworów umożliwiła badanie rzadkich komórek odpowiedzialnych za nawroty raka,
- Jakie znaczenie ma odkrycie, że komórki przetrwalnikowe mogą posiadać wspólne słabości biologiczne, niezależnie od rodzaju terapii,
- Dlaczego wyniki opublikowane w Science Advances mogą przybliżyć opracowanie terapii ograniczających lekooporność i ryzyko nawrotów nowotworów.
Dlaczego rak wraca mimo skutecznego leczenia?
Współczesne terapie przeciwnowotworowe potrafią bardzo skutecznie niszczyć szybko dzielące się komórki nowotworowe. Nie zawsze jednak eliminują wszystkie komórki tworzące guz. Niewielka część z nich przechodzi w stan przetrwania. To właśnie komórki przetrwalnikowe (persister cells) mogą pozostawać niewrażliwe na leczenie i z czasem doprowadzić do odnowienia choroby. Ich znaczenie kliniczne jest ogromne, ponieważ mogą odpowiadać za:
- nawroty nowotworów po początkowej odpowiedzi na leczenie,
- rozwój lekooporności,
- konieczność wielokrotnych cykli terapii,
- pogorszenie rokowania pacjentów.
Jedna komórka na tysiąc
Badanie komórek przetrwalnikowych przez wiele lat stanowiło ogromne wyzwanie technologiczne. Jak podkreślają autorzy, komórki te są niezwykle rzadkie. Stanowią zaledwie około 1 na 1000 komórek nowotworowych. Dodatkowo są genetycznie niemal identyczne z pozostałymi komórkami guza. Nie posiadają więc charakterystycznych mutacji, które pozwalałyby je łatwo wyodrębnić. Co więcej, ich odporność może mieć charakter przejściowy. W praktyce oznacza to, że zanim zostaną wyizolowane i przebadane, mogą utracić cechy, które umożliwiły im przetrwanie terapii.
Roboty w służbie onkologii
Aby pokonać te ograniczenia, zespół UCSF stworzył zaawansowaną platformę robotyczną zdolną do prowadzenia tysięcy eksperymentów jednocześnie. Naukowcy przygotowali miniaturowe modele nowotworów płuca umieszczane w płytkach zawierających 384 dołki. Cały proces był zautomatyzowany. Ramię robota transportowało płytki pomiędzy kolejnymi stanowiskami badawczymi. System wykonywał m.in.:
- podawanie leków,
- dawkowanie z wykorzystaniem fal akustycznych,
- znakowanie komórek przeciwciałami,
- wykonywanie zdjęć mikroskopowych,
- analizę przeżywalności komórek.
Takie rozwiązanie pozwoliło wyeliminować błędy wynikające z ręcznego prowadzenia eksperymentów i znacząco zwiększyć ich skalę.
10 tysięcy eksperymentów zamienionych w jeden system
Zespół zgromadził 94 związki lecznicze, które wcześniej wskazywano jako potencjalnie skuteczne wobec komórek przetrwalnikowych. Badacze chcieli sprawdzić:
- różne dawki leków,
- skuteczność wobec dwóch typów raka płuca,
- wpływ standardowego leczenia,
- działanie terapii eksperymentalnych.
W tradycyjnym modelu oznaczałoby to konieczność przeprowadzenia około 10 000 oddzielnych, wielotygodniowych doświadczeń. Dzięki automatyzacji cały proces stał się możliwy do wykonania w sposób systematyczny i powtarzalny.
Dziewięć leków osłabiało komórki przetrwalnikowe
Najważniejszym odkryciem było zidentyfikowanie dziewięciu związków, które konsekwentnie osłabiały komórki przetrwalnikowe. Wynik ten sugeruje, że komórki odpowiedzialne za nawroty nowotworów mogą posiadać wspólne cechy biologiczne, niezależnie od rodzaju zastosowanego leczenia. Może to oznaczać, że:
- istnieją uniwersalne mechanizmy przetrwania,
- możliwe jest opracowanie terapii skierowanych przeciwko komórkom przetrwalnikowym,
- leczenie mogłoby zapobiegać rozwojowi oporności na leki.
Od sceptycyzmu do konkretnych celów terapeutycznych
Jeszcze kilka lat temu samo istnienie komórek przetrwalnikowych budziło wątpliwości. Jak przyznał dr Xiaoxiao „Vany” Sun, pierwszy autor publikacji i adiunkt na UCSF:
Kilka lat temu ludzie wciąż pytali, czy komórki przetrwalnikowe są prawdziwe. Teraz możemy je znaleźć i przetestować pomysły na ich eliminację.
To pokazuje, jak szybko rozwija się wiedza dotycząca biologii nawrotów nowotworowych.
Czy wszystkie nowotwory zachowują się podobnie?
Naukowcy spodziewali się, że każdy guz będzie stanowił odrębny przypadek. Wyniki okazały się jednak zaskakujące. Jak powiedział Steve Altschuler, profesor chemii farmaceutycznej UCSF i współautor badania:
Spodziewaliśmy się, że każdy guz będzie zachowywał się jak osobny, szczególny przypadek. Dodał: zamiast tego zaobserwowaliśmy wzorce, które powtarzały się w wielu różnych próbach, co sugeruje, że mogą istnieć ukryte reguły, które pomogą przewidzieć, które terapie mają największe szanse na skuteczność.
Jeśli obserwacje zostaną potwierdzone, może to oznaczać możliwość opracowania bardziej uniwersalnych strategii terapeutycznych.
Co to oznacza dla przyszłości leczenia raka?
Autorzy badania planują rozszerzyć zastosowanie platformy na inne typy nowotworów oraz schorzenia związane z lekoopornością. Długoterminowym celem jest stworzenie kompleksowego zbioru danych pozwalającego przewidywać zachowanie komórek przetrwalnikowych. W praktyce mogłoby to oznaczać:
- wcześniejsze wykrywanie ryzyka nawrotu,
- bardziej precyzyjny dobór terapii,
- ograniczenie rozwoju oporności na leczenie,
- poprawę skuteczności terapii przeciwnowotworowych,
- wydłużenie czasu wolnego od choroby.
Główne wnioski
- Komórki przetrwalnikowe, które mogą odpowiadać za nawroty nowotworów, są niezwykle rzadkie – stanowią zaledwie około 1 na 1000 komórek nowotworowych i są genetycznie niemal identyczne z pozostałymi komórkami guza, co przez lata utrudniało ich badanie.
- Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco opracowali zautomatyzowaną platformę badającą tysiące mini-nowotworów jednocześnie, co pozwoliło zastąpić około 10 000 czasochłonnych eksperymentów wykonywanych tradycyjnymi metodami.
- Spośród 94 analizowanych kandydatów na leki dziewięć związków konsekwentnie osłabiało komórki przetrwalnikowe, sugerując istnienie wspólnych mechanizmów odpowiedzialnych za ich przeżycie i potencjalnie uniwersalnych celów terapeutycznych.
- Badacze zaobserwowali powtarzające się wzorce w różnych modelach raka płuca, co może pomóc przewidywać skuteczność terapii, ograniczać rozwój lekooporności i w przyszłości zmniejszać ryzyko nawrotów nowotworów.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed7476
- University of California, San Francisco
