Glejak wielopostaciowy (GBM; łac. glioblastoma multiforme) należy do najbardziej agresywnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Pomimo postępów w neurochirurgii, radioterapii i chemioterapii rokowanie pacjentów pozostaje bardzo niekorzystne – większość chorych przeżywa mniej niż 18 miesięcy od momentu diagnozy. Jednym z największych wyzwań klinicznych pozostaje zdolność tego nowotworu do szybkiego wzrostu, naciekania zdrowej tkanki mózgowej oraz niemal nieuniknionych nawrotów choroby.
Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Centrum Biologii Raka (Centre for Cancer Biology, CCB) Uniwersytetu w Adelajdzie wskazuje jednak na potencjalnie przełomowy kierunek terapii. Zespół badawczy odkrył, że białko CD47, znane dotychczas głównie jako mechanizm unikania odpowiedzi immunologicznej przez komórki nowotworowe, odgrywa także bezpośrednią rolę w biologii glejaka wielopostaciowego. Wyniki pracy opublikowano w prestiżowym czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jaką rolę w rozwoju glejaka wielopostaciowego odgrywa białko CD47 i dlaczego może stać się nowym celem terapii przeciwnowotworowych
- W jaki sposób blokowanie CD47 wpływa na proliferację, migrację i inwazyjność komórek glejaka w badaniach laboratoryjnych i modelach zwierzęcych
- Na czym polega nowo odkryty szlak molekularny CD47–ITCH–ROBO2 i jak kontroluje zachowanie komórek nowotworowych
- Dlaczego odkrycie opublikowane w Proceedings of the National Academy of Sciences może otworzyć drogę do nowych strategii leczenia jednego z najbardziej agresywnych nowotworów mózgu
Glejak wielopostaciowy – jeden z najbardziej agresywnych nowotworów mózgu
Glejak wielopostaciowy stanowi najczęstszą i zarazem najbardziej złośliwą postać pierwotnego nowotworu mózgu u dorosłych. Charakteryzuje się niezwykle dynamicznym przebiegiem choroby oraz wysoką zdolnością do infiltracji otaczającej tkanki mózgowej. Standardowy schemat terapeutyczny obejmuje:
- maksymalną resekcję chirurgiczną guza,
- radioterapię,
- chemioterapię (najczęściej temozolomidem).
Pomimo zastosowania terapii wielomodalnej guz niemal zawsze nawraca, a skuteczność dostępnych metod leczenia pozostaje ograniczona. Dlatego identyfikacja nowych mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za rozwój GBM ma kluczowe znaczenie dla przyszłych strategii terapeutycznych.
CD47 – znany „sygnał nie jedz mnie”
Białko CD47 od lat znajduje się w centrum zainteresowania badań nad immunoterapią nowotworów. Jego podstawową funkcją jest przekazywanie komórkom układu odpornościowego sygnału określanego jako „don’t eat me” – „nie jedz mnie”. Dzięki temu mechanizmowi komórki nowotworowe mogą:
- unikać fagocytozy przez makrofagi,
- hamować reakcję układu immunologicznego,
- zwiększać swoje szanse na przeżycie w organizmie gospodarza.
Jak podkreśla dr Nirmal Robinson, starszy autor badania:
Od jakiegoś czasu wiemy, że CD47 działa jak swego rodzaju sygnał 'nie jedz mnie’, który pomaga komórkom nowotworowym ukryć się przed układem odpornościowym.
Dotychczas większość badań koncentrowała się właśnie na tej immunologicznej funkcji CD47. Nowe odkrycie pokazuje jednak, że rola tego białka jest znacznie bardziej złożona.
CD47 jako bezpośredni regulator wzrostu guza
Zespół badawczy wykazał, że CD47 pełni również bezpośrednią funkcję wewnątrz komórek glejaka, wspierając ich wzrost, migrację oraz zdolność do naciekania otaczającej tkanki mózgowej. Jak wyjaśnia dr Robinson:
Odkryliśmy, że CD47 pełni o wiele więcej funkcji; w rzeczywistości napędza zdolność raka do rozprzestrzeniania się i wzrostu.
Analiza próbek nowotworowych wykazała, że białko CD47 występuje szczególnie intensywnie na inwazyjnych obrzeżach guzów – w regionach odpowiedzialnych za rozsiew komórek nowotworowych do zdrowych struktur mózgu. Co istotne, pacjenci z wyższym poziomem ekspresji CD47 wykazywali wyraźnie gorsze rokowania przeżycia.
Co się dzieje po zablokowaniu CD47
W celu dokładnego zbadania funkcji tego białka naukowcy przeprowadzili eksperymenty z wykorzystaniem:
- modeli laboratoryjnych komórek glejaka,
- modeli zwierzęcych.
Badacze wykazali, że usunięcie lub zablokowanie CD47 prowadziło do istotnych zmian w biologii komórek nowotworowych. Zaobserwowano między innymi:
- wyraźne zmniejszenie proliferacji komórek,
- ograniczenie ich zdolności migracji,
- spadek inwazyjności nowotworu.
W modelach zwierzęcych guzy rosły znacznie wolniej, a w niektórych przypadkach czas przeżycia niemal się podwoił. Co szczególnie interesujące, efekt ten obserwowano również w warunkach braku komórek układu odpornościowego, co potwierdza, że CD47 pełni funkcję wykraczającą poza modulację odpowiedzi immunologicznej.
Szlak molekularny CD47–ITCH–ROBO2
Jednym z najważniejszych elementów badania było odkrycie nowego szlaku molekularnego odpowiedzialnego za progresję glejaka. Naukowcy zidentyfikowali białko ROBO2, które działa w dalszej części szlaku sygnałowego CD47 i sprzyja wzrostowi oraz rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych.
Mechanizm działania jest złożony, ale kluczową rolę odgrywa w nim także białko ITCH, odpowiedzialne za degradację innych białek w komórce. Badania wykazały, że:
- CD47 chroni ROBO2 przed degradacją,
- robi to poprzez sekwestrację białka ITCH,
- w efekcie ROBO2 może się kumulować i wspierać rozwój nowotworu.
Jak tłumaczy dr Ruhi Polara:
Zasadniczo CD47 osłania ROBO2, umożliwiając jego akumulację i napędzanie progresji guza. Naukowiec dodaje również: kiedy usuwamy CD47, ROBO2 ulega degradacji, a komórki nowotworowe tracą zdolność do wzrostu i skutecznej inwazji.
Odkrycie to pozwoliło zidentyfikować nowy szlak molekularny: CD47–ITCH–ROBO2, który kontroluje zachowanie komórek glejaka.
Nowe możliwości terapeutyczne
Terapie ukierunkowane na CD47 są już testowane w badaniach klinicznych w przypadku różnych nowotworów. Dotychczas jednak ich skuteczność w leczeniu glejaka wielopostaciowego była ograniczona. Nowe wyniki sugerują, że bezpośrednie zakłócenie stabilizacji białka ROBO2 może być bardziej efektycznym podejściem terapeutycznym. Jak podkreśla dr Polara:
Dzięki zrozumieniu tego mechanizmu mamy teraz nowe cele do zbadania. Badacz dodaje również: może to doprowadzić do opracowania terapii, które specyficznie blokują zdolność guza do rozprzestrzeniania się, co jest jednym z największych wyzwań w leczeniu glejaka wielopostaciowego.
Zmiana sposobu myślenia o CD47
Badanie australijskiego zespołu zmienia również sposób postrzegania białka CD47 w biologii nowotworów. Jak zauważa dr Robinson:
Ta praca zmienia nasze podejście do CD47. I dodaje: to nie tylko punkt kontrolny układu odpornościowego; to centralny regulator biologii guza.
Oznacza to, że przyszłe strategie terapeutyczne mogą koncentrować się nie tylko na modulacji układu odpornościowego, ale także na bezpośrednim wpływie na wewnętrzne mechanizmy wzrostu nowotworu.
Główne wnioski
- Badanie zespołu z Centre for Cancer Biology Uniwersytetu w Adelajdzie, opublikowane w Proceedings of the National Academy of Sciences, wykazało, że białko CD47 odgrywa bezpośrednią rolę w wzroście i inwazyjności glejaka wielopostaciowego.
- Eksperymenty laboratoryjne i modele zwierzęce pokazały, że usunięcie lub zablokowanie CD47 znacząco ogranicza proliferację, migrację i inwazję komórek nowotworowych, a w niektórych modelach niemal podwoiło czas przeżycia.
- Naukowcy zidentyfikowali nowy szlak molekularny CD47–ITCH–ROBO2, w którym CD47 chroni białko ROBO2 przed degradacją, umożliwiając komórkom glejaka dalszy wzrost i rozprzestrzenianie się.
- Odkrycie sugeruje, że terapie zakłócające stabilizację białka ROBO2 lub blokujące CD47 mogą stać się nową strategią leczenia glejaka wielopostaciowego, którego mediana przeżycia pacjentów nadal wynosi mniej niż 18 miesięcy.
Źródło:
- https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2602460123
- University of Adelaide
